近日,輝瑞公布了其口服胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)候選藥物Danuglipron的 2b 期臨床試驗(NCT04707313)初步數(shù)據(jù),該試驗針對患有肥胖癥但未患 2 型糖尿病的成人。該研究達到了主要終點,表明體重與基線相比發(fā)生了具有統(tǒng)計學意義上的顯著變化。
但輝瑞對外表示,不計劃推進Danuglipron的III期臨床開發(fā)。
安全性數(shù)據(jù)不佳
Danuglipron是由輝瑞開發(fā)的一款 GLP-1RA口服制劑,目前尚未獲得任何批準。Danuglipron通過增加胰島素釋放量和降低胰高血糖素釋放量發(fā)揮作用,將血糖保持在正常水平。Danuglipron還能減緩食物的消化速度,增加進食后的飽腹感。
Danuglipron的給藥頻率為每日兩次,研究數(shù)據(jù)顯示,在第32周時,所有劑量的Danuglipron給藥后體重與基線相比均有統(tǒng)計學意義的顯著降低,平均降低幅度為6.9%-11.7%,而安慰劑僅為1.4%;在第26周時,Danuglipron組體重平均降低幅度為4.8%-9.4%,而安慰劑組為0.17%。
但在安全性方面,Danuglipron展現(xiàn)的結果些許讓人擔憂。研究結果顯示,與作用機制相關的胃腸道副反應發(fā)生率較高(惡心:73%;嘔吐:47%;腹瀉:25%)。所有劑量的停藥率均高于50%,而安慰劑約為40%。沒有新的安全性信號報道,與安慰劑相比,接受Danuglipron治療與肝酶升高發(fā)生率增加無關。這項研究的數(shù)據(jù)將在未來的科學會議上公布,或發(fā)表在同行評議期刊上。
或許是出于安全性考慮,輝瑞才決定不推進Danuglipron的III期臨床開發(fā)。
對此,輝瑞研發(fā)部首席科學官兼總裁Mikael Dolsten 表示,輝瑞將在給藥頻率上對Danuglipron進行改進,將集中每日一次制劑研發(fā)。Mikael Dolsten 稱改進后的Danuglipron每日一次給藥可在肥胖癥治療范例中發(fā)揮重要作用,相關研究結果將為今后的潛在發(fā)展提供依據(jù),從而改善耐受性,優(yōu)化研究設計和執(zhí)行。
值得一提的是,Danuglipron的研發(fā)計劃終止并不是輝瑞在GLP-1賽道上的第一次受阻。
GLP-1再折戟
GLP-1的火熱程度無需多言,備受全球藥企追捧。在禮來和諾和諾德兩大巨頭開發(fā)的GLP-1藥物領跑市場的情況之下,輝瑞則試圖通過布局小分子GLP-1R類藥物潛入這一賽道。
除Danuglipron外,此輝瑞還曾研發(fā)過另一款GLP-1R激動劑-Lotiglipon。Lotiglipron是在Danuglipron基礎上優(yōu)化的分子,具有更長的半衰期,患者每天只需口服一次,而Danuglipron需要每天口服兩次。在給藥頻率上,Danuglipron和Lotiglipon有所不同,在兩者最后的宿命卻是一樣的。
6月26日,輝瑞宣布終止Lotiglipon的開發(fā)。
Lotiglipron(PF-07081532)在2型糖尿病和肥胖癥患者中進行的1b期臨床試驗結果顯示,治療6周后,Lotiglipron治療的2型糖尿病患者的空腹血糖水平顯著下降,接近正常水平的閾值。同時,Lotiglipron劑量依賴性降低2型糖尿病和肥胖患者的體重,在治療4-6周后,最高劑量組患者平均減重約10斤。
從兩款藥物的研究數(shù)據(jù)可以看出,Danuglipron和Lotiglipon都展現(xiàn)出了較好的降糖減重潛力,而基于Lotiglipron每日只需服用一次的便利性,輝瑞曾表示在所有條件相同的情況下,更傾向于推出Lotiglipron。但基于轉(zhuǎn)氨酶升高等問題,輝瑞不得不終止該藥的開發(fā),轉(zhuǎn)而全力推進Danuglipron的研發(fā)。
可輝瑞不曾料想,寄予厚望的Danuglipron也難逃厄運。
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