本期我們分享GMP指南（2023版）第9章--穩(wěn)定性研究。

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       為什么要進行穩(wěn)定性研究

       穩(wěn)定性研究考察的內(nèi)涵是通過研究原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律。通過這種變化規(guī)律為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期，從而保障用藥的安全性有效。但是持續(xù)穩(wěn)定性考察和穩(wěn)定性考察的目的有所不同，持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。

       ? 穩(wěn)定性研究考察的內(nèi)涵是什么？

       ? 穩(wěn)定性研究的最終目的是什么？

       ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是什么？

       ? 穩(wěn)定性研究貫穿哪些藥品階段？

       ? 穩(wěn)定性研究始于什么階段？

       ? 穩(wěn)定性研究終于什么階段？

       穩(wěn)定性研究的內(nèi)容與技術(shù)要點

       上市前穩(wěn)定性研究包含內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗以及長期試驗，上市后包括持續(xù)穩(wěn)定性研究和承諾穩(wěn)定性試驗，持續(xù)穩(wěn)定性研究條件等同于長期穩(wěn)定性試驗，承諾穩(wěn)定性試驗條件為加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗。穩(wěn)定性研究的技術(shù)要點內(nèi)容包括遵循原則、設(shè)計結(jié)合、市場銷售、試驗批次、注冊階段要求、包裝要求、試驗規(guī)模以及試驗流程。

       ? 穩(wěn)定性試驗應(yīng)遵循什么原則？

       ? 穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)結(jié)合什么？

       ? 穩(wěn)定性試驗從法規(guī)角度考慮應(yīng)該滿足什么？

       ? 我國市場銷售的產(chǎn)品應(yīng)參照什么？

       ? 影響因素試驗用幾批進行？

       ? 生物制品應(yīng)使用幾批次研究影響因素試驗？

       ? 上市前用幾批供試品進行？

       ? 上市后用幾個批次進行？

       ? 根據(jù)ICH Q1A（R2），對注冊階段的藥品有哪些批次研究要求？

       ? 原料藥供試品批量如何設(shè)計？

       ? 藥物制劑供試品批量如何設(shè)計？

       ? 特殊品種特殊劑型批量如何設(shè)計？

       ? 加速與長期試驗所用包裝有什么要求？

       ? 穩(wěn)定性試驗應(yīng)重視什么？

       ? 放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，后續(xù)怎么辦？

       ? 對包裝在有通透性容器內(nèi)的藥物制劑應(yīng)當考慮什么？

       ? 常規(guī)穩(wěn)定性試驗流程？

       設(shè)計方案

       穩(wěn)定性研究的設(shè)計方案要具有代表性，要能反映出研究目的，其考察時間點設(shè)計要基于對藥品性質(zhì)的認識和對穩(wěn)定性趨勢評價的要求。對于上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗點一般由企業(yè)根據(jù)具體情況制定，一般推薦每年一次，或至少開始、中間及效期時測定，企業(yè)可以簡化設(shè)計方案，但必須要保證符合法規(guī)要求?？疾祉椖康脑O(shè)計應(yīng)根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求，盡量選擇能反映藥品穩(wěn)定性的指標，方案的內(nèi)容至少應(yīng)包括規(guī)格、批次、檢驗方法、檢驗方法依據(jù)、合格標準、容器密封系統(tǒng)的描述；試驗間隔時間；貯存條件；檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應(yīng)說明理由。

       ? 穩(wěn)定性研究樣品批次選擇注意事項？

       ? 考察時間點設(shè)計應(yīng)基于什么？

       ? 推薦的穩(wěn)定性試驗點有哪些？

       ? 對于上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗點應(yīng)如何考慮？

       ? 什么是簡化方案設(shè)計，應(yīng)考慮哪些因素？

       ? 簡化方案設(shè)計方法有哪些？

       ? 穩(wěn)定性研究的考察項目應(yīng)考慮什么因素？

       ? 穩(wěn)定性設(shè)計內(nèi)容至少包括哪些？

       樣品貯存

       影響樣品貯存的條件因素包括溫度、濕度和包裝，一般規(guī)定長期條件為25℃±2℃、相對濕度 60%±5%，加速條件為加速 40℃±2℃、相對濕度 75%±5%。當采用 25℃±2℃、相對濕度60%±5%作為進行長期試驗時，當加速試驗 6 個月期間的任何一時間點發(fā)生了"顯著變化"，則應(yīng)進行中間試驗，并對照顯著變化的限度標準進行評價，如果進行中間試驗，最好包括所有試驗項目。原料藥的"顯著變化"一般指不符合規(guī)定，藥物制劑質(zhì)量的"顯著變化"通常定義為含量與初始值相差 5%（特殊情況應(yīng)加以說明）；或采用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定；降解產(chǎn)物超出標準限度要求；外觀、物理常數(shù)、功能試驗等不符合標準規(guī)定；pH 值不符合規(guī)定； 個制劑單位的溶出度或釋放度不符合標準規(guī)定。穩(wěn)定性試驗的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品的包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。

       ? 樣品貯存條件包括哪些因素？

       ? 世界范圍內(nèi)氣候帶有哪些？

       ? 《中國藥典》規(guī)定溫濕度條件有哪些？

       ? 中藥、天然藥物可采用哪些條件？

       ? 什么條件下要啟動中間試驗？

       ? 中間試驗應(yīng)包括所有試驗項目么？

       ? 初次申報應(yīng)包括哪些內(nèi)容？

       ? 原料藥的"顯著變化"指什么？

       ? 藥物制劑質(zhì)量的"顯著變化"通常定義為什么？

       ? 穩(wěn)定性試驗樣品的包裝有什么要求？

       穩(wěn)定性研究其他管理

       穩(wěn)定性研究其他管理還包括樣品取用、樣品分析、光學穩(wěn)定性、微生物分析、數(shù)據(jù)的評估、統(tǒng)計分析的程序、上市穩(wěn)定性考察以及文件管理。樣品取出的時間允許發(fā)生偏差，但基于穩(wěn)定性試驗的目的進行充分風險評估后規(guī)定；注冊申報應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品前期穩(wěn)定性相關(guān)研究數(shù)據(jù)以及注冊地相關(guān)注冊要求謹慎考慮；用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的取出時間偏差設(shè)定可相對放寬要求。但最后一個時間節(jié)點不得早于計劃時間點，一般不推薦提前取出。企業(yè)應(yīng)當制定取出樣品后應(yīng)在多長時間內(nèi)完成分析，一般樣品取出后在1個月取出時，推薦2周內(nèi)完成，對于更長時間點的，建議4周內(nèi)完成。數(shù)據(jù)評估的目的時確定可能影響原料藥或制劑質(zhì)量和性能的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以確定復驗期和有效期，確定貯藏和包裝條件，最終效期的確定一般以長期試驗結(jié)果為基準。

       ? 樣品取出的時間是否允許有偏差范圍存在？

       ? 取樣時間偏差范圍設(shè)定應(yīng)基于什么？

       ? 影響因素試驗和加速試驗是否可以提前取出？

       ? 是否需要制定取出后樣品應(yīng)多長時間內(nèi)完成分析？

       ? 什么時模擬使用測試？

       ? 模擬使用測試應(yīng)檢測哪些項目？

       ? 光學穩(wěn)定性的目的是什么？

       ? 光學穩(wěn)定性試驗對于新原料藥和產(chǎn)品是必須試驗內(nèi)容么？

       ? 光學穩(wěn)定性試驗批次怎樣設(shè)計？

       ? 用于保護制劑不受細菌和真菌污染的防腐劑的量在什么時候必須確定？

       ? 當批準效期結(jié)束時或者研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)防腐劑量低于處方量，應(yīng)該怎么辦？

       ? 穩(wěn)定性考察期間防腐劑和微生物在哪些檢測點進行檢驗？

       ? 穩(wěn)定性試驗開始時是否需要對每批樣品進行無菌檢查？

       ? 注冊階段的藥品穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)目的是什么？

       ? 貯藏條件的確定應(yīng)參考哪些分析要素？

       ? 包裝材料/容器的確定應(yīng)參考哪些分析要素？

       ? 有效期的確定應(yīng)參考哪些分析要素？

       ? 注冊階段，原料藥或制劑復驗期或有效期可以參考什么？

       ? 統(tǒng)計分析的目的是什么？

       ? 對后續(xù)穩(wěn)定性承諾批次的數(shù)據(jù)進行分析的統(tǒng)計方法有什么要求？

       ? 藥品獲批后，采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進行長期試驗的目的是什么？

       ? 變更后是否需要進行穩(wěn)定性研究？

       ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是什么？

       ? 企業(yè)是否需要建立標準操作規(guī)程去制定穩(wěn)定性試驗的程序和要求？

       ? 穩(wěn)定性研究方案如果發(fā)生標準變更應(yīng)怎么辦？       

質(zhì)量控制實驗室GMP指南（2023版）1300問概況及分享規(guī)劃

       GMP指南質(zhì)量控制實驗室共包含15個章節(jié)，主要內(nèi)容如下圖所示：

       本系列分享共計12期，具體分享規(guī)劃如下：

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