TL1A：炎癥性腸病藥物研發(fā)新靶點(diǎn)，默沙東斥巨資入局，羅氏或?qū)⑷雸?/h1>

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作者：憶  來源：藥渡Daily

  2023-07-28

TL1A，全稱TNF配體相關(guān)分子1A，也稱為血管內(nèi)皮生長抑制因子和腫瘤壞死因子超家族成員15，是人類第9號染色體的TNFSF15基因編碼的蛋白質(zhì)。

       TL1A，全稱TNF配體相關(guān)分子1A，也稱為血管內(nèi)皮生長抑制因子（VEGI）和腫瘤壞死因子超家族成員15（TNFSF15），是人類第9號染色體的TNFSF15基因編碼的蛋白質(zhì)。

       作為一種2型跨膜蛋白，TL1A與TNF家族的其他成員類似，形成由β夾心組成的穩(wěn)定非共價同源三聚體結(jié)構(gòu)。TL1A最初以膜結(jié)合形式（mTL1A）存在，隨后在金屬蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）釋放行使功能。

       TL1A的作用機(jī)制

       TL1A主要由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，如臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、T 細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞，其中HUVECs表達(dá)量最高。

       TL1A的表達(dá)可在TNF-α、IL-1和PMA等促炎細(xì)胞因子的刺激下進(jìn)行上調(diào)，其中巨噬細(xì)胞中過表達(dá)TL1A能促進(jìn)TNF-α和IL-1β的分泌，免疫復(fù)合物刺激單核細(xì)胞增加對TL1A的分泌，以增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。TL1A激活并促進(jìn)DC的遷移，加劇炎癥反應(yīng)。

       研究表明，TL1A能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、刺激淋巴內(nèi)皮生長、T細(xì)胞活化及促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，在維持血管、淋巴管穩(wěn)態(tài)和控制炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要的作用。此外，TL1A還可通過抑制血管生成進(jìn)而抑制腫瘤生長。

       死亡受體3（DR3）是TL1A在血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的唯一受體，參與細(xì)胞凋亡過程和免疫反應(yīng)，刺激細(xì)胞因子如IL-25，IL-33的產(chǎn)生。TL1A通過結(jié)合DR3，會激活TRADD、TRAF2、RIP及c-IAP1等蛋白形成信號復(fù)合體進(jìn)而打開下游信號通路，對適應(yīng)性免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種作用，增加自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）中干擾素γ（IFN-γ）的產(chǎn)生以及NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒 性，影響輔助性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞等不同免疫細(xì)胞的活化、增殖、分化。

       此外，TL1A和DR3還可共同刺激ILC2產(chǎn)生IL-5和IL-13，參與過敏性肺部炎癥的發(fā)展過程。ILC3是調(diào)節(jié)腸道免疫的關(guān)鍵蛋白，DR3信號通路的激活可導(dǎo)致ILC3功能失活，引起腸道炎癥。

       TL1A/DR3信號通路在自身免疫和炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，抑制TL1A有望用于治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病。

       全球多款在研，最快進(jìn)入3期臨床

       目前全球已研發(fā)出幾款在研TL1A抑制劑，如PRA023、RVT-3101、TEV-48574和AMG 966，其中前幾款均是TL1A靶向單抗，僅AMG 966是一款TNFα/TL1A靶向雙抗。

       全球部分在研TL1A抑制劑

       資料來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       RVT-3101

       RVT-3101（研發(fā)代號：PF-06480605）是一款TL1A靶向全人源單克隆抗體，通過抑制TL1A靶向炎癥和纖維化途徑，目前其針對UC的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期階段，針對CD的臨床試驗(yàn)處于2期階段。

       2023年6月，Roivant Sciences宣布RVT-3101在治療UC的2b期臨床試驗(yàn)中獲得積極長期結(jié)果：接受3期臨床試驗(yàn)預(yù)期劑量治療的患者，在56周時臨床緩解率達(dá)到36%，比14周（29%）時進(jìn)一步提升。獲得內(nèi)鏡改善的患者比例在56周時達(dá)到50%，比14周（36%）時也有大幅度提高。

       RVT-3101最初由輝瑞開發(fā)。2022年12月，輝瑞宣布與Roivant Sciences成立一家名為Vant的新公司，專門聚焦于RVT-3101的開發(fā)和商業(yè)化。據(jù)協(xié)議，Vant擁有RVT-3101在美國和日本的商業(yè)權(quán)利，輝瑞擁有Vant 25%的股權(quán)，在美國和日本以外地區(qū)享有RVT-3101商業(yè)權(quán)利，并在公司董事會中擁有代表權(quán)。

       近日，據(jù)《華爾街日報(bào)》報(bào)道，Roivant Sciences或?qū)⑾蛄_氏出售RVT-3101，交易價值可能超過70億美元。

       PRA023

       PRA023是Prometheus Biosciences開發(fā)的一種IgG1人源化單克隆抗體，能有效結(jié)合和中和TL1A的活性三聚體形式和非活性單體形式，以實(shí)現(xiàn)更穩(wěn)定的靶標(biāo)結(jié)合，被開發(fā)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩病（CD）和系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的間質(zhì)性肺部疾病（SSc-ILD）。

       2023年4月，默沙東與Prometheus Biosciences達(dá)成最終協(xié)議。據(jù)協(xié)議，默沙東將通過其子公司以每股200美元的價格現(xiàn)金收購Prometheus Biosciences，對應(yīng)收購總價約為108億美元。

       2022年12月，Prometheus Biosciences宣布PRAO23治療CD和UC的兩項(xiàng)2期臨床研究ARTEMIS-UC和ARTEMIS-CD取得積極結(jié)果。ARTEMIS-UC研究旨在評估PRA023對常規(guī)或先進(jìn)治療失敗的中重度活動性UC患者的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示：接受12周治療后，PRA023組臨床緩解率為26.5%（vs安慰劑組的1.5%），內(nèi)窺鏡檢查改善率為36.8%（vs安慰劑組的6.0%）。而且，與安慰劑組相比，PRA023組臨床響應(yīng)率提高了近44%（22.4% vs 66.2%）。

       APOLLO-CD 是一項(xiàng)為期12周的開放標(biāo)簽2a期研究，旨在評估對常規(guī)或生物治療失敗的中重度活動性CD患者的安全性和有效性。數(shù)據(jù)顯示，49.1%的患者實(shí)現(xiàn)緩解（vs 安慰劑組的16%），26.0%的患者實(shí)現(xiàn)內(nèi)窺鏡反應(yīng)（vs 安慰劑組的12%），而且在治療第一周就觀察到顯著療效。安全性方面，PRA023 表現(xiàn)出良好的耐受性，無SAE以及藥物相關(guān)AE。

       TEV-48574

       TEV-48574是梯瓦開發(fā)的一款TL1A靶向靶向單抗，2022年其針對哮喘的臨床試驗(yàn)錯失主要終點(diǎn)，今年其針對UC和CD的2期臨床試驗(yàn)已進(jìn)入啟動。此外，梯瓦還在開發(fā)該藥物的皮下注射劑型。

       AMG 966

       AMG 966是安進(jìn)開發(fā)的一種雙特異性異種免疫球蛋白分子，可結(jié)合腫瘤壞死因子α (TNFα) 和TL1A。此前在Frontiersin Immunology期刊發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示：在健康志愿者的首次人體臨床研究中，AMG966治療組中54名受試者中有53名（98.1%）可產(chǎn)生抗藥抗體（ADA）。

       TL1A是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，可通過Th1和Th17等細(xì)胞增加其受體DR3的表達(dá)，以促進(jìn)炎癥，同時還可直接激活成纖維細(xì)胞，調(diào)節(jié)纖維化通路。目前，全球藥企已研發(fā)出幾款在研TL1A抑制劑，它們多被開發(fā)用于治療炎癥性腸病。研發(fā)進(jìn)度上，RVT-3101進(jìn)展最快，目前已進(jìn)入3期臨床。

       據(jù)Grand Viewer Research 報(bào)告，2018年炎癥性腸病整體市場規(guī)模為159億美元，預(yù)計(jì)2026年將增長到224億美元，年復(fù)合增長率為4.4%。TL1A作為炎癥性腸病藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)，未來值得期待。

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