7月17日，CDE官網(wǎng)顯示，復(fù)星醫(yī)藥FCN-159片擬納入突破性療法，適應(yīng)癥為治療無法手術(shù)或術(shù)后殘留/復(fù)發(fā)的NF1相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤成人患者。這也是該產(chǎn)品第2次納入突破性療法，此前納入的適應(yīng)癥為組織細胞腫瘤。

       FCN-159是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)的一款口服小分子MEK1/2選擇性抑制劑，擬開發(fā)的適應(yīng)癥包括晚期實體瘤、神經(jīng)纖維瘤、組織細胞腫瘤、動靜脈畸形等。在此之中，F(xiàn)CN-159治療神經(jīng)纖維瘤的臨床開發(fā)進度最快，目前已進入III期研究。

       在今年ASCO年會上，會議以poster展示及討論的形式發(fā)布了FCN-159在兒童NF1患者中的1/2期研究結(jié)果，結(jié)果表明：研究者評估的意向治療人群（ITT）總緩解率（ORR）為44.6% （95% CI, 32.3-57.5），中位隨訪8.0個月（范圍6.8-15.9個月）?；€后至少進行過一次腫瘤評估的患者ORR為46.8% （95% CI, 34.0-59.9），11例患者（57.8%）達到疾病穩(wěn)定（SD），數(shù)據(jù)截止時無患者出現(xiàn)疾病進展，且耐受性良好。

       NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤

       叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）是Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）的主要表現(xiàn)之一，而NF1是由NF1基因突變引起的神經(jīng)系統(tǒng)常染色體顯性遺傳病。我國NF1整體發(fā)病率推算約為5/100萬，多在兒童期發(fā)病，而存在PN表現(xiàn)的NF1患者比例約為30%-50%。因NF1和PN的相對罕見性，既往全社會對疾病的知曉度比較有限。

       NF1患者可能會伴有脊柱扭曲和彎曲、高血壓、癲癇等并發(fā)癥，也會增加患有其他癌癥的風險，包括惡性腦和外周神經(jīng)鞘腫瘤及白血病。該病癥狀在兒童早期開始，嚴重程度變化很大，可使預(yù)期壽命減少多達15年。

       PNs的一線治療以手術(shù)切除為主，但不宜進行手術(shù)的PNs患者比例超過80%，在可進行手術(shù)的患者中，完全切除常常難以實現(xiàn)，而部分切除的手術(shù)效果有限，PNs部分切除后復(fù)發(fā)率大于50%，未全切PNs患者中位無進展生存期（PFS）＜1.5年，達到2年P(guān)FS的患者僅占10%~40%。除手術(shù)治療外，PN的其它治療手段較為有限，且缺乏臨床獲益證據(jù)。

       現(xiàn)有研究顯示，NF1基因缺陷引起的神經(jīng)纖維蛋白失活可導致RAS/RAF/MAPK信號通路激活時間延長，使細胞過度增殖；此外，神經(jīng)纖維蛋白失活使PI3K/AKT/mTOR信號通路過度激活，使細胞免于凋亡。MEK是RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的關(guān)鍵蛋白激酶，MEK1/2抑制劑可擇性地抑制MEK1和MEK2，達到NF1的治療效果。

       NF1突變與MEK機制（圖片出自阿斯利康官網(wǎng)）

       針對NF1的MEK抑制劑研發(fā)進展

       目前，全球已批準上市四款MEK1/2抑制劑，分別為曲美替尼（Trametinib，Japan Tobacco/諾華）；比尼替尼（Binimetinib，輝瑞/Array biopharma）；考比替尼（Cobimetinib，羅氏/Exelixis）；司美替尼（Selumetinib、阿斯利康/默沙東）。其中三款都不約而同地都選擇了黑色素瘤這個適應(yīng)癥布局，而司美替尼則另辟蹊徑，進入更為罕見的1型神經(jīng)纖維瘤賽道，形成了差異化競爭。除了此次被納入突破性療法的FCN-159外，還有兩款MEK1/2抑制劑正在開展治療NF1的相關(guān)臨床試驗：科州制藥的妥拉美替尼和SpringWorks的Mirdametinib。

       司美替尼

       司美替尼，selumetinib是由阿斯利康和默沙東共同研發(fā)的一種口服、強效、選擇性MEK1/2抑制劑。2020年4月成功通過美國FDA上市批準（商品名：Koselugo），用于2歲及2歲以上的NF1兒童患者的治療，成功成為全球NF1的首 款創(chuàng)新療法。Selumetinib在FDA獲批，是基于開放標簽、多中心的單臂研究SPRINT試驗，參與該試驗的NF1兒童患者攜帶無法通過手術(shù)治療的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。試驗結(jié)果顯示，selumetinib的治療使患者的總緩解率（ORR）達到66%，所有患者均達到部分緩解，且有82％的患者持續(xù)緩解至少12個月。今年5月，司美替尼在國內(nèi)正式獲批，適用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的I型神經(jīng)纖維瘤病兒童患者。

       妥拉美替尼

       妥拉美替尼（HL-085）是上海科州制藥和天津濱江藥物研發(fā)有限公司聯(lián)合開發(fā)的，是一種選擇性的、口服的MEK1/2抑制劑，可提高與MEK的親和力，體外對MEK的抑制活性相較司美替尼(Selumetinib)和MEK162提高了近6倍，且對其它激酶沒有抑制作用。與傳統(tǒng) MEK 抑制劑相比，妥拉美替尼最大的優(yōu)勢在于沒有蓄積性。該藥早先已經(jīng)在于中國進行的 1 期臨床中顯示出對 NRAS 突變的黑色素瘤患者良好的效果。妥拉美替尼在 2016 年 7 月最初申報臨床，首項臨床于次年啟動。2023年2月28日，妥拉美替尼正式納入CDE優(yōu)先審評，適用于治療既往接受過免疫治療的NRAS突變的晚期黑色素瘤患者，預(yù)計將于今年內(nèi)獲批上市。妥拉美替尼目前有1型神經(jīng)纖維瘤、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤等適應(yīng)癥進行至臨床2期階段，結(jié)腸癌、晚期實體瘤、實體瘤等適應(yīng)癥進行至臨床1期階段，目前在研的還有卵巢癌，多發(fā)性骨髓癌等多個適應(yīng)癥。

       Mirdametinib

       Mirdametinib是SpringWorks繼承自輝瑞的一種口服的MEK1/ 2小分子抑制劑，原代號為PD-0325901，用于治療Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤。Mirdametinib在2018年11獲得FDA的孤兒藥認定并進入快速通道，在2019年7月又獲得了歐盟委員會的孤兒藥資格。Mirdametinib于2019年7月開始了一項為期三年的Ⅱ期臨床試驗。根據(jù)SpringWorks在招股書中的披露，如果試驗結(jié)果良好，他們計劃直接根據(jù)Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果在美國申請上市。2021年2月，SpringWorks Therapeutics公布了2b期臨床試驗ReNeu首批20名成年患者的中期數(shù)據(jù)，該研究評估MEK抑制劑Mirdametinib用于治療成人和兒童NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）患者。數(shù)據(jù)顯示：10/20（50％）的患者實現(xiàn)客觀緩解。10名實現(xiàn)初步客觀緩解患者中的7名進行了檢查，其中6名確認部分緩解（PR），1名疾病穩(wěn)定（SD）。

       參考來源

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 復(fù)星醫(yī)藥官網(wǎng)

       3. 科州制藥官網(wǎng)

       4. Jett K, Friedman JM. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genet Med 2010;12:1-11..

       5. Hu X, Zeng K, Xu Z, Li W, Li C, Kang Z, et al. A multicenter, open-label, single-arm, phase 1 dose-escalation study to evaluate the safety, tolerability, and anti-tumor activity of FCN-159 in adults with neurofibromatosis type 1. J Clin Oncol 2022;40(Suppl 16):3011.

       6. K Ina Ly and Jaishri O Blakeley. The Diagnosis and Management of Neurofibromatosis Type 1. Med Clin North Am. 2019, 103(6):1035-1054.

       7. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Neurofibromatosis Fact Sheet. Available at: "What is NF1?" Available at: www.ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/fact-sheets/neurofibromatosis-fact-sheet. Last accessed: July 2022.