近日，艾伯維宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）建議批準(zhǔn)atogepant用于每月有4天及以上偏頭痛發(fā)作的成人偏頭痛患者的預(yù)防性治療。如果獲得批準(zhǔn)，atogepant將成為歐盟首 個(gè)用于該疾病的每日口服一次CGRP受體拮抗劑。
此次申請(qǐng)批準(zhǔn)主要基于一項(xiàng)III期ADVANCE和PROGRESS研究。其中ADVANCE研究共招募910例患者，隨機(jī)分為4組，分別接受每天10mg、30mg、60mg的atogepant或安慰劑治療。
結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，atogepant所有劑量組均達(dá)到了主要終點(diǎn)，每月平均偏頭痛天數(shù)分別減少了3.69、3.86、4.2天。劑量從低到高分別有55.6%、58.7%、60.8%的患者實(shí)現(xiàn)了每月平均偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少50%以上，這一數(shù)據(jù)在安慰組中為29.0%（p≤0.0001）。
在PROGRESS研究中，試驗(yàn)達(dá)到主要研究終點(diǎn)（治療12周后，平均月偏頭痛發(fā)作天數(shù)較基線變化）和所有次要終點(diǎn)。
兩項(xiàng)研究結(jié)果，助力atogepant進(jìn)軍歐洲市場(chǎng)。Atogepant是一種口服的CGRP受體拮抗劑，CGRP作為偏頭痛發(fā)作機(jī)制中的重要靶點(diǎn)，目前研發(fā)進(jìn)展如何？
百億偏頭痛市場(chǎng)，CGRP異軍突起
偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)血管疾病，每年大約有12%的人群會(huì)不同程度受到該疾病的困擾。疾病主要特征是劇烈的頭痛，并可能伴有對(duì)光的敏感性（畏光）、聲音敏感性（聲音恐懼）和惡心等其它癥狀。據(jù)估計(jì)，全球約有13億偏頭痛患者；而中國(guó)大約有1300萬(wàn)例患者。在患者治療意識(shí)不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動(dòng)下，業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)，2024年偏頭痛領(lǐng)域市場(chǎng)規(guī)模可超110億美元。
目前，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活被認(rèn)為是導(dǎo)致偏頭痛的主要途徑。盡管偏頭痛發(fā)作的具體機(jī)制尚不完全清楚，但普遍認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的功能障礙會(huì)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，從而引發(fā)三叉神經(jīng)的致敏和興奮，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)源性炎癥和疼痛刺激的產(chǎn)生。三叉神經(jīng)傷害感受器的激活介導(dǎo)神經(jīng)肽的釋放，如降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A，研究表明，這些來(lái)自于初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)纖維的神經(jīng)肽均會(huì)參與疼痛傳遞的過(guò)程。
研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作時(shí)，腦循環(huán)和唾液中的CGRP水平均會(huì)升高。隨著研究的深入，科研人員發(fā)現(xiàn)CGRP在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中表達(dá)突出并發(fā)揮著重要作用。CGRP，由37個(gè)氨基酸組成，廣泛存在于中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌以及胃腸等多個(gè)系統(tǒng)，具有降低血壓和外周阻力、舒張腎動(dòng)脈的作用。
當(dāng)偏頭痛發(fā)作時(shí)，腦血管收縮，CGRP會(huì)從三叉神經(jīng)系統(tǒng)選擇性釋放，而這種釋放可以用5-羥色胺1B/1D (5-HT1B/1D) 受體激動(dòng)劑（即曲坦類(lèi)藥物）抑制。因而，從20世紀(jì)90年代初，5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑成為治療偏頭痛的主流藥物，多年來(lái)一直占據(jù)半壁江山。直到CGRP靶點(diǎn)的崛起，偏頭痛治療領(lǐng)域迎來(lái)新的攪局者。從2018年5月首 款CGRP單抗藥物（Erenumab）獲批上市以來(lái)，全球至今已批準(zhǔn)8款CGRP/CGRPR新藥上市。
全球已上市CGRP/CGRPR類(lèi)偏頭痛藥物（華創(chuàng)證券、公開(kāi)資料）
據(jù)2022年財(cái)報(bào)顯示，禮來(lái)的Galcanezumab全年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入6.51億美元，同比增長(zhǎng)13%。梯瓦的Fremanezumab在2022年?duì)I收為3.77億美元，同比增長(zhǎng)20%。安進(jìn)的Erenumab在2022年?duì)I收為4.14億美元，同比增長(zhǎng)31%。靈北的Eptinezumab在2022年上半年的銷(xiāo)售收入約5700萬(wàn)美元。
CGRP賽道國(guó)內(nèi)藥企入局者稀少
中國(guó)是全球偏頭痛人數(shù)最多的國(guó)家，目前已超過(guò)1.32億。對(duì)于大多數(shù)中國(guó)患者來(lái)說(shuō)，非甾體類(lèi)抗炎藥和曲坦類(lèi)藥物仍然是急性發(fā)作的首選治療方案，而仍缺少系統(tǒng)的預(yù)防性治療。
當(dāng)前，布局CGRP藥物賽道的跨國(guó)大藥企正在加速搶占中國(guó)市場(chǎng)。2022年7月 26日，禮來(lái)CGRP單抗 Galcanezumab 注射液在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)獲受理。三個(gè)月前，安進(jìn)/諾華的 Erenumab 注射液在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)也獲得受理，用于預(yù)防成人偏頭痛。2022年11月，靈北制藥的eptinezumab通過(guò)“先行先試”特許政策，在海南樂(lè)城醫(yī)療先行區(qū)完成首例應(yīng)用。今年5月，輝瑞的zavegepant鼻噴劑也獲CDE批準(zhǔn)在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這款CGRP受體拮抗劑鼻內(nèi)噴劑可在15分鐘內(nèi)快速起效。
與國(guó)外熱火朝天的研發(fā)勢(shì)頭不同，國(guó)內(nèi)CGRP賽道略顯冷清。目前，僅有君實(shí)生物有一款在研產(chǎn)品JS010進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這是一款重組人源化抗CGRP單抗，用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療。據(jù)臨床前研究顯示，JS010能以高親和力結(jié)合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且基于報(bào)告基因系統(tǒng)的細(xì)胞生物學(xué)活性研究表明，JS010能夠有效結(jié)合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻斷其與受體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防偏頭痛的作用。
作為偏頭痛治療領(lǐng)域的新星，抗CGRP藥物在國(guó)外的競(jìng)爭(zhēng)已逐漸進(jìn)入白熱化。國(guó)內(nèi)患者由于對(duì)偏頭痛的診斷和認(rèn)識(shí)過(guò)于保守，患者中只有很少一部分能夠獲得恰當(dāng)?shù)闹委?。未?lái)，隨著人們認(rèn)識(shí)的提高，CGRP藥物在國(guó)內(nèi)的發(fā)展空間將會(huì)逐步擴(kuò)大。盡管?chē)?guó)內(nèi)這一市場(chǎng)在早期被外資藥企占據(jù)，但未來(lái)實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代的可能性也較大。
主要參考資料：
1、Durham, P. L. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache.2006, 46, Suppl 1 (Suppl 1): S3-8.
2、Lilly's Emgality™ (galcanezumab-gnlm) Receives U.S. FDA Approval for the Preventive Treatment of Migraine in Adults. Lilly.
3、Pfizer to Acquire Biohaven Pharmaceuticals. Retrieved 2022-05-10, from https://www.businesswire.com/news/home/20220510005676/en.
4、《去年大賣(mài)近 30 億，輝瑞押下 116 億美元重注…百億偏頭痛市場(chǎng)，CGRP 異軍突起》Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，2023- 5-15.
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