6月27日，CDE官網(wǎng)顯示，康方生物PD-1/CD73雙抗AK131注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得受理。這也是全球首 款申報(bào)臨床的PD-1/CD73雙抗。
AK131是由康方生物自主研發(fā)的靶向PD-1/CD73的雙特異性抗體，由PD-1單抗AK105和CD73單抗AK119衍生而來(lái)。AK119具有雙重作用機(jī)制，不僅可有效抑制CD73活性、抑制腺苷產(chǎn)生，還可刺激抗原特異性B細(xì)胞的活化。AK131可有效完全抑制CD73的酶學(xué)活性，阻斷PD-1介導(dǎo)的免疫細(xì)胞抑制。臨床前研究表明，AK131不僅可以有效的阻礙PD-1/PD-L1的相互作用，而且還可以有效的抑制CD73的活性并促進(jìn)細(xì)胞對(duì)CD73的內(nèi)吞。在小鼠模型中，AK131顯示了優(yōu)越的體內(nèi)抗腫瘤活性，可幾乎100%抑制腫瘤生長(zhǎng)。在2022年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，康方生物發(fā)布了創(chuàng)新雙抗AK131的臨床前研究結(jié)果。
PD-1的好伴侶—CD73
CD73是一種細(xì)胞表面酶，廣泛表達(dá)于人體內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞（如Treg）等細(xì)胞表面，它可以將具有免疫激活功能的ATP轉(zhuǎn)化為具有免疫抑制作用的腺苷，腺苷通過(guò)與下游腺苷受體（A2AR）結(jié)合，下調(diào)免疫活性。在腫瘤微環(huán)境中，低氧誘導(dǎo)癌胞表面過(guò)表達(dá)CD73，以通過(guò)CD73將AMP去磷酸化為腺苷，形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此，抑制CD73可能會(huì)激活T細(xì)胞功能。
已有臨床前研究表明，CD73與PD-(L)1有較好的協(xié)同效應(yīng)。從目前全球CD73單抗臨床開展情況來(lái)看，探索的治療方案也多是CD73與PD-1或其他藥物聯(lián)用，未來(lái)，CD73有望成為PD-1類藥物的好伴侶，進(jìn)一步提高腫瘤免疫治療的響應(yīng)率。
CD73靶點(diǎn)抑制劑研究進(jìn)展
目前CD73抑制劑的研發(fā)主要以單抗和小分子抑制劑為主，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）組成的聯(lián)合療法是適應(yīng)癥開發(fā)的熱門方向。
現(xiàn)階段，臨床研發(fā)進(jìn)展最快的CD73抑制劑是阿斯利康開發(fā)的Oleclumab，其全球最高研發(fā)狀態(tài)已推進(jìn)至Ⅲ期臨床試驗(yàn)。作為一種潛在“first-in-class”的抗CD73單克隆抗體，Oleclumab可選擇性結(jié)合并抑制CD73的活性。在臨床II期試驗(yàn)中，Olecluma與Durvalumab聯(lián)合使用將同步放化療后無(wú)進(jìn)展的III期NSCLC患者進(jìn)展或死亡率降低56%。值得一提的是，因結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，Oleclumab存在“鉤狀效應(yīng)”，即藥物在高濃度下失去作用效果的量效背離現(xiàn)象。Oleclumab這一不足的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，讓其他CD73抑制劑擁有了彎道超車的機(jī)會(huì)。
天境生物的尤萊利單抗是全球臨床進(jìn)度排名第二位的CD73單抗，目前正在中美兩地同步開展 II 期臨床試驗(yàn)。近日，尤萊利單抗聯(lián)合pd-1單抗特瑞普利單抗一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的1b/2期臨床研究積極成果亮相2023 ASCO年會(huì)。截至2023年4月14日，共計(jì)70例患者入組接受治療，在67例可評(píng)估療效的患者中，21例患者達(dá)到部分緩解，ORR為31.3%，其中19例CD73高表達(dá)（至少40%的腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞表達(dá)CD73，染色強(qiáng)度1+或以上）患者的ORR為53%，45例CD73低表達(dá)患者的ORR為18%。PD-L1陽(yáng)性患者中，16例CD73高表達(dá)患者的ORR為63%，25例CD73低表達(dá)患者的ORR為20%。這一結(jié)果表明CD73有望成為臨床療效預(yù)測(cè)的標(biāo)志物，天境生物后續(xù)將開展特瑞普利單抗+尤萊利單抗聯(lián)合治療CD73高表達(dá)NSCLC的關(guān)鍵性臨床。
德祺醫(yī)藥的ATG-037是一款口服CD73小分子抑制劑。在臨床前研究中，ATG-037單藥以及與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）或化療藥物組成的聯(lián)合療法顯示了良好的抗腫瘤活性。臨床前研究還顯示該藥物可克服抗CD73抗體藥物治療中常見(jiàn)的“鉤狀效應(yīng)”。 德祺醫(yī)藥已與默沙東達(dá)成一項(xiàng)全球臨床合作，將共同開展一項(xiàng)旨在評(píng)估ATG-037單藥及聯(lián)合默沙東的PD-1抑制劑KEYTRUDA®（帕博利珠單抗）用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的多中心、開放性、I期劑量探索研究（STAMINA-001試驗(yàn)）。
全球在研CD73抑制劑情況整理
參考來(lái)源
1.CDE官網(wǎng)
2.德琪醫(yī)藥官網(wǎng)
3.天境生物官網(wǎng)
4.Marquet Minor, Karel P. Alcedo, Rachel A. Battaglia, et al. Cell type- and tissue-specific functions of ecto-5′-nucleotidase (CD73) [J]. Am J Physiol Cell Physiol. 2019.
5.Pouya Joolharzadeh, Cynthia St Hilaire. CD73 (Cluster of Differentiation 73) and the Differences Between Mice and Human [J]. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2019.
6.Strater, N. Ecto-50-nucleotidase: Structure function relationships [J]. Purinergic Signal. 2006, 2, 343–350.
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