5月29日，海正藥業(yè)發(fā)布公告，宣布其「HS336片」在國內(nèi)獲批臨床，治療晚期實體瘤。
HS336是一種SHP2小分子抑制劑，可將SHP2鎖定在自抑制構(gòu)象，阻止PTP催化中心與底物的接觸，從而發(fā)揮相應(yīng)的抗腫瘤作用，擬用于治療晚期實體瘤，如食管鱗狀細胞癌（ESCC）、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）等。
關(guān)于SHP2
SHP2，全稱為含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶，又稱PTPN11，是一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，屬于蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族。SHP2的N端由兩個SH2結(jié)構(gòu)域（N-SH2和C-SH2）和一個具有催化活性的PTP結(jié)構(gòu)域組成，C端包含兩個p-Tyr位點（Y542和Y580）和一個富含脯氨酸的基序。
失活狀態(tài)下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2結(jié)構(gòu)域催化表面的殘基自動抑制，從而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物進入催化位點。在生長因子或細胞因子的刺激下，SHP2通過其SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸酪氨酸位點結(jié)合而被招募，使SHP2發(fā)生構(gòu)象變化暴露出催化位點，從而實現(xiàn)了對SHP2的準確催化活化，進而激活下游信號通路。
SHP2參與調(diào)節(jié)生物體內(nèi)多種信號通路。SHP2結(jié)合位點存在于RTK和骨架銜接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，這種“分子開關(guān)”確保SHP2僅在適當?shù)募毎麉^(qū)域被激活。在生長因子和細胞因子信號傳導(dǎo)中，SHP2作用于RAS的上游，并使細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK/絲裂原活化蛋白激酶MAPK途徑完全活化。SHP2的C末端酪氨酸能夠響應(yīng)大多數(shù)激動劑而發(fā)生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接頭蛋白GRB2和鳥嘌呤核苷酸交換因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通過其N-SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合免疫檢查點蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），參與調(diào)節(jié)T細胞的活性。
SHP2介導(dǎo)的信號通路
作為包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在內(nèi)的多種信號通路的匯聚節(jié)點，SHP2可以增強或拮抗與經(jīng)典細胞存活相關(guān)的和具有底物特異性的免疫調(diào)節(jié)途徑。
酪氨酸磷酸化失調(diào)與包括癌癥在內(nèi)的各種人類疾病有關(guān)。SHP2作為多種受體酪氨酸激酶RTK信號及其表達的主調(diào)控因子，在多種癌癥類型中調(diào)節(jié)惡性表型。SHP2能促進腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和對化療的耐藥性。而且，SHP2在促進腫瘤生長和T細胞失活中發(fā)揮雙向作用，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。
SHP2靶點的發(fā)展進程
SHP2靶點最早于1993年被發(fā)現(xiàn)，但此后二十多年幾乎沒有什么進展，直至2016年，諾華在頂級學(xué)術(shù)期刊《Natrue》上公布了首 個SHP2變構(gòu)抑制SHP099，改變了以往針對蛋白磷酸酶催化域的設(shè)計策略，為SHP2靶點的研發(fā)指明了方向。
這主要由于SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶。磷酸酶催化域高度保守，催化位點抑制劑普遍缺乏選擇性。而早期SHP2抑制劑的研發(fā)又主要集中在催化位點，靶向催化位點的SHP2抑制劑存在過保守、透膜性差等缺點，歷經(jīng)十幾年，科學(xué)家們依舊沒能攻克這一難關(guān)，因此SHP2一度被認為是“不可成藥”靶點。
目前，全球還沒有SHP2抑制劑獲批上市。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，全球在研SHP2抑制劑在研數(shù)量超30個，大多處于臨床前階段，最快處于2期臨床。
根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)調(diào)研，目前已有15款SHP2抑制劑進入臨床試驗階段，其中BBP-398、TNO-155等6款已進入2期臨床。適應(yīng)癥上，SHP2抑制劑的開發(fā)主要是聯(lián)合PD-1、KRAS兩類藥物，針對多種攜帶RTK/RAS通路致癌突變所導(dǎo)致的腫瘤，如非小細胞肺癌、頭頸癌、食管癌等。藥物類型上，這15款進入臨床試驗階段SHP2抑制劑均是小分子化藥。
全球已進入臨床試驗階段的SHP2抑制劑
來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
我國藥企也積極布局SHP靶點，如圣和藥業(yè)、加科思、諾誠健華、勤浩醫(yī)藥、貝達藥業(yè)等。其中加科思手持兩款SHP2抑制劑JAB-3312和JAB-3068。據(jù)悉JAB-3068和諾華的TNO-155均是第一代抑制劑，JAB-3312是第二代抑制劑，第二代的活性比第一代強20倍。從目前臨床上的用量來看，二代分子JAB-3312是一代的二十分之一，目前加科思正專注于推進二代分子JAB-3312。
值得一提的是，2020年6月，加科思與艾伯維達成全球戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化上述兩款SHP2抑制劑，交易金額超8.55億美元。據(jù)協(xié)議，艾伯維獲得SHP2項目的獨家許可權(quán)（不含中國大陸、中國香港、中國澳門地區(qū)）。
此外，跨國藥企羅氏、賽諾菲、BMS也積極引進SHP2抑制劑，詳見下圖。不過2022年12月，賽諾菲與Revolution分手，將RLY-1971（RMC-4630）的權(quán)益退還給Revolution。我國藥企聯(lián)拓生物也于2020年8月BridgeBio引進兩款抗腫瘤產(chǎn)品infigratinib和BBP-398。
除了上述提及的小分子SHP2抑制劑，目前已有企業(yè)/機構(gòu)開始研發(fā)SHP2靶向PROTAC降解劑，如同濟醫(yī)院的SP4、上海藥物研究所的ZB-S-29、海創(chuàng)藥業(yè)的HC-X035。
總結(jié)
從不可成藥到目前在研藥物超30款，SHP2抑制劑取得了很大進步。但歷經(jīng)近30年的發(fā)展，仍無產(chǎn)品獲批上市，SHP2抑制劑的研發(fā)似乎又太緩慢。未來SHP2抑制劑走向如何，還充滿不確定性，畢竟不到獲批上市，任何一個新藥研發(fā)項目都可能失敗。我國藥企在SHP2抑制劑領(lǐng)域的表現(xiàn)也是可圈可點，尤其是海思科，不僅在研藥物進度較快，而且順利出海，獲得艾伯維的認可。期待SHP2抑制劑領(lǐng)域有藥物早日獲批上市，給后繼企業(yè)以信心。
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