LIF（白血病抑制因子）的前世今生

       1987年，澳大利亞皇家墨爾本醫(yī)院沃爾特與伊麗莎醫(yī)學研究所(Walter and Eliza Hall Institute (WEHI), Royal Melbourne Hospital)的Donald Metcalf實驗室從小鼠Krebs肉瘤細胞培養(yǎng)液中分離出可以誘導小鼠M1髓系白血病細胞分化的蛋白，因該蛋白具有抑制M1髓系白血病細胞增殖的作用，因而被命名為白血病抑制因子。

       白血病抑制因子（LIF）是一種與腫瘤生長和轉移相關的免疫抑制細胞因子。LIF可在不同的細胞中表達，包括活化的T細胞、單核細胞、膠質細胞、肝 臟成纖維細胞、骨髓基質細胞、胚胎干細胞、胸腺上皮細胞和許多其他細胞。它是一種IL6類細胞因子，可通過抑制分化影響細胞生長，LIF能夠促進免疫抑制腫瘤微環(huán)境，阻礙細胞毒 性CD8+ T細胞募集。LIF過表達與包括胰 腺導管腺癌（PDAC）在內的多種腫瘤類型的不良預后和化療耐藥性相關。

       LIF可以通過一些反應使STAT3磷酸化。然后，磷酸化的STAT3形成二聚體并轉入細胞核并激活目的基因轉錄。LIF-JAK/STAT3是胰 腺導管腺癌（PDAC）、CRC、卵巢癌和非小肺細胞癌（NSCLC）的一個公認的信號通路。此外，LIF還被證明可以激活其他信號通路，如YAP/TEAD和AKT/mTOR。

       Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2021. Feb 25; 69(1): 2.

       近幾年來，多項研究表明LIF是一個頗具潛力的新生物標志物和腫瘤治療新靶點。2019年Nature在線發(fā)表了一篇題名為：”以白血病抑制因子（LIF）介導的旁分泌相互作用為靶點進行胰 腺癌治療與監(jiān)測“（“Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring“）的重磅原創(chuàng)論文，研究者們發(fā)現(xiàn)了介導胰 腺癌細胞和星狀細胞之間信號傳導的關鍵因子——白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF），揭示了LIF在胰 腺腫瘤發(fā)生中的重要生物學功能，并且表明其成為有效的治療靶標以及腫瘤診斷標志物的光明前景。2021年，來自法國波爾多大學醫(yī)學院的A. Italiano團隊在Annals of Oncology雜志上發(fā)表重要研究成果,他們發(fā)現(xiàn)血液中的白血病抑制因子（LIF）是一種與免疫治療療效相關的新生物標志物，而且LIF可能是癌癥對免疫治療耐藥的關鍵因素，將靶向LIF的抑制劑和免疫檢查點阻斷劑（ICB）聯(lián)合，或可增強癌癥治療的療效。

       胰 腺癌的治療困境

       《中國胰 腺癌綜合診治指南（2020版）》指出，近年來世界范圍內胰 腺癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢。2019年美國癌癥協(xié)會發(fā)布的數據顯示，美國胰 腺癌新發(fā)病例數男性居第10位、女性居第9位，死亡率居惡性腫瘤第3位。

       中國國家癌癥中心最新統(tǒng)計顯示，我國每年胰 腺癌新發(fā)病例數近10萬，約占惡性腫瘤病例數的2.42%；胰 腺癌居中國城市男性惡性腫瘤發(fā)病率的第8位，居大城市（如北京、上海）人群惡性腫瘤死亡率的第6位。

       胰 腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導管腺癌（PDAC）,因其最低的存活率和極短的生存期而被冠以“癌癥之王”。未接受任何治療的中位生存時間僅有約4個月，近3/4患者在確診后1年內死亡。同時預后極差，術后極易復發(fā)轉移，總體5年生存率不足8%，診斷率低和耐藥性強使其成為預后最差的惡性腫瘤之一。

       胰 腺癌早期缺乏特異性的癥狀，通常被確診時已經進入中晚期，且大部分已發(fā)生轉移擴散。另外，晚期胰 腺癌對化療藥物有很強的耐受性，而且對放射治療不敏感，截止目前胰 腺癌的治療效果都難盡人意。因此，開發(fā)有效的靶向性藥物和用于早期檢測的高靈敏度的生物標志物被視為攻克這種惡性腫瘤的潛在有效途徑，并成為業(yè)內科學家努力的方向。

       隨著LIF在胰 腺腫瘤中的重要生物學功能的揭示和作為胰 腺癌治療靶點的可行性，胰 腺癌患者有望走出低生存率的絕境，迎來新的生命曙光。

       LIF靶向藥物研發(fā)：

       全球僅兩款進入臨床階段

       在發(fā)現(xiàn)了LIF在胰 腺癌胞間通信中的關鍵作用后，2020年1月，由加拿大Northern Biologics生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的首 個anti-LIF抗體 （MSC-1） 獲批胰 腺癌臨床I期試驗。2021年8月，全球領先制藥公司阿斯利康收購了MSC-1并展開AZD0171（MSC-1）聯(lián)合抗PD-L1單抗度伐利尤單抗和化療（吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇）一線治療胰 腺導管腺癌(PDAC)的II期臨床試驗。目前，全球尚無用于PDAC的免疫療法獲批。該項研究為開放標簽，單臂，多中心II期研究，計劃招募115例受試者，預計將于2023年11月結束。

       在2022美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上阿斯利康公布了人源化單克隆抗體AZD0171的最新研究結果，AZD0171可特異性結合LIF，阻止下游信號傳導。在一項1期劑量遞增研究 (NCT03490669) 中，AZD0171單一療法表現(xiàn)出可控的安全性，并在34.2%的晚期實體瘤患者中阻止了癌癥惡化。根據臨床前數據，AZD0171 可能起到刺激抗腫瘤免疫反應的作用，與 PD-L1 抑制劑 durvalumab 聯(lián)合使用可以延長這種反應并克服轉移性PDAC患者的外周耐受性。

       近日，國內創(chuàng)新藥企加科思自主研發(fā)的LIF單抗JAB-BX300在中國獲批新藥臨床試驗申請（IND），將在中國開展I/IIa期晚期實體瘤臨床試驗。JAB-BX300在人源化胰 腺癌異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。這也是全球第二款進入到臨床階段的LIF單抗。

       據加科思官網披露，LIF是治療KRAS驅動腫瘤（如胰 腺癌、結直腸癌）的具有吸引力的靶點。有研究指出，90%的胰 腺導管腺癌（PDAC）患者都帶有KRAS突變，并且預后不良，對靶向治療無效。在PDAC中，致癌基因KRAS通過MEK/ERK級聯(lián)反應特異性誘導LIF的表達，LIF通過自分泌反過來進一步促進了KRAS突變腫瘤的致癌能力，并增強了PDAC對化療藥物的耐藥性。換言之，抑制LIF，是治療KRAS突變胰 腺癌的重要潛在途徑。加科思擁有多個KRAS信號通路上的在研項目，包括SHP2抑制劑（JAB-3312和JAB-3068），KRAS G12C抑制劑格來雷塞（JAB-21822）和KRASmulti抑制劑（JAB-23400），日后有望通過展開內部聯(lián)合用藥探索更多的治療方案。

       結     語

       從2013年到2022年不過短短數年，LIF就已經從最初的盲篩走到了II期臨床試驗階段，抗LIF抗體治療也可以與免疫治療等其他治療方法相結合用于治療胰 腺癌。期待更多藥企入場布局LIF靶點，為“癌中之王”的胰 腺癌帶來新的治療希望。

       參考來源

       1.Schram A, Borazanci E, et al. Phase 1 dose escalation of MSC-1, a humanized anti-LIF monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors. AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2020-CT147

       2. Loriot Y, Marabelle A, Guégan JP, et al. Plasma proteomics identifies Leukemia Inhibitory Factor (LIF) as a novel predictive biomarker of immune-checkpoint blockade resistance [published online ahead of print, 2021 Aug 17]. Ann Oncol. 2021;S0923-7534(21)03978-8. doi:10.1016/j.annonc.2021.08.1748

       3. McLean K, Tan L, Bolland DE, et al. Leukemia inhibitory factor functions in parallel with interleukin-6 to promote ovarian cancer growth [J]. Oncogene. 2019 Feb; 38(9):1576-1584.

       4.Yu Shi1, Weina Gao, Nikki K. Lytle, et al. Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring[J]. Nature 2019, 569:131–135.

       5.加科思官網