近百年來，降糖藥市場風云變幻，先后經(jīng)歷了雙胍類、胰島素、磺脲類、格列奈類、DPP-IV抑制劑類藥物等。GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）作為降糖新品，憑借降糖效果強、低血糖風險低、心血管獲益等優(yōu)勢，已成為降糖領域最耀眼的明星。不過，GLP-1RA的潛力，不僅限于糖尿病治療領域，還有更誘人的減肥市場。在減肥領域，諾和諾德的司美格魯肽由于在療效和安全性上大幅優(yōu)于傳統(tǒng)減肥藥，有力地催生了市場需求，帶動了全球減重藥物市場的快速增長，是被公眾熟知的明星減肥藥。
如今，司美格魯肽減肥適應癥進行再探索。根據(jù)CDE公開信息顯示，司美格魯肽本次新登記的臨床試驗適應癥為：作為低熱量飲食和增加體力活動的輔助治療，用于初始體重指數(shù)（BMI）≥24.0且<28.0 kg/m²（超重）且伴有至少1種體重相關合并癥，或BMI≥28.0且<30.0 kg/m2（肥胖）有或無體重相關合并癥的成人患者體重管理。
事實上，2022年8月，司美格魯肽關于"低卡路里飲食和增加體力活動的輔助治療用于初始體重指數(shù)（BMI）≥30kg/m²（肥胖），或≥27kg/m²且<30kg/m²（超重）并且伴有至少一種與超重相關的合并癥的成人患者"的適應癥III期臨床試驗剛剛完成。此次減重范圍再下調(diào)，無疑為GLP-1RA減重適應癥的研發(fā)按下了加速鍵。
藍海減重市場，藥品安全性是關鍵
肥胖已被WHO認定為一種疾病，體重增加與2型糖尿病、高血壓、心血管疾病等多種疾病風險高度相關。肥胖癥代表著全球性的未竟醫(yī)療需求。據(jù)估計，到2030年，全球肥胖癥患者將達到11.2億。
根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020）》，我國有超過50%的成年居民超重或肥胖，6歲至17歲、6歲以下兒童青少年超重/肥胖率分別達到19%和10.4%；18歲以上居民肥胖率16.4%，超重率34.3%。對于超重和肥胖患者的體重控制已成為迫切的臨床需求。
目前，F(xiàn)DA已有幾款用于減重的藥品獲批。值得一提的是，由于安全隱患或成癮性，過去已有6種減肥藥退出市場。在減肥藥領域，一直缺乏安全有效的藥物。據(jù)統(tǒng)計，2020年前肥胖治療率僅有2%。截至目前，我國僅有奧利司他這一款減肥產(chǎn)品獲批，效果也很有限。
GLP-1（胰高血糖素樣1多肽）的出現(xiàn)，似乎給肥胖癥患者帶來了希望。
FDA批準的減重藥品（公開資料）
GLP-1RA或成減重藥品核心品類
GLP-1是腸道細胞分泌的一種多肽類 激素，它通過與GLP-1受體相結(jié)合，刺激胰島素分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，從而促進葡萄糖的新陳代謝。同時，它還能起到延緩胃排空和抑制食欲的效果。因此，GLP-1是治療肥胖癥和2型糖尿病的有力靶點。
2014年，諾和諾德開發(fā)的第一代GLP-1類似物利拉魯肽減肥適應癥獲FDA批準上市，引領了GLP-1減肥藥的研發(fā)浪潮。這一獲批主要基于其III期臨床數(shù)據(jù)：每天使用3mg利拉魯肽，56周后約62%的肥胖患者體重下降了5%，34%的患者體重下降幅度達到10%。
2021年6月，諾和諾德的二代GLP-1類似物司美格魯肽，用于肥胖或超重的適應癥也獲FDA批準上市，商品名為Wegovy，司美格魯肽成為首 個也是唯一一個用于體重管理的每周一次GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）。
該批準基于STEP臨床項目IIIa期階段的結(jié)果。該項目涉及超過4500例肥胖或超重成人患者。在對無2型糖尿病的受試者開展的臨床試驗中，接受司美格魯肽治療的肥胖癥患者在68周內(nèi)平均體重減輕17-18%。在整個項目中，司美格魯肽安全且耐受性良好，最常見的不良反應是胃腸道反應。
憑借在減肥這一適應癥的拓展，諾和諾德獲得了巨大的商業(yè)機會。據(jù)諾和諾德財報，GLP-1類似物在2022年總銷售額達1002.35億丹麥克朗（141.57億美元），其中司美格魯肽總銷售額達108.82億美元。從年報數(shù)據(jù)上看，減肥業(yè)務已經(jīng)成為諾和諾德的新興增長點。減肥領域銷售額 2022 年增長了 84%。
面對巨大的減肥市場，諾和諾德的強勁競爭對手--禮來也沒閑著。禮來的Tirzepatide（替爾泊肽）是一款GLP-1/GIP雙重受體激動劑，可同時激活GLP-1和GIP受體，相對于選擇性GLP-1受體激動劑，表現(xiàn)出更好的血糖控制和體重減輕效果。2022年5月，替爾泊肽獲FDA批準上市（商品名：Mounjaro），用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
在減重領域，2022年4月，禮來公布SURMOUNT-1臨床試驗數(shù)據(jù)。替爾泊肽（5mg、10mg、15mg）治療組患者第72周時減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑對照組，72周后，接受最高劑量（15mg）替爾泊肽治療的亞組平均體重降低約24kg（降幅約為22.5%），其中62.9%的受試者體重降低至少20%，總體安全性和耐受性與其他獲批用于治療肥胖的腸促胰素療法相似。
由此可見，替爾泊肽進軍減肥市場只是時間問題。屆時，諾和諾德與禮來將在肥胖癥領域正面交鋒。
由于GLP-1激動劑類藥物優(yōu)異的減重效果，良好的安全性和心血管受益，未來很長一段時間內(nèi)，將成為減重市場的核心品類。
國內(nèi)一眾藥企爭相布局GLP-1減肥藥
隨著GLP-1RA成為降糖藥物開發(fā)的一個熱點方向，再加上GLP-1的潛在減重效果催生的旺盛市場需求，預計到2025年，全球減肥藥市場將達到63億美元。此外，中國市場尚無正式獲批用于治療肥胖癥或超重的GLP-1類藥物，因此，巨大的市場需求，催生多家國內(nèi)藥企爭相入局。
國內(nèi)布局GLP-1藥物減肥適應癥的部分企業(yè)（公開資料）
其中IBI362是信達生物與禮來公司共同推進的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），也是中國 第一個進入臨床的具有同類最優(yōu)潛力的GLP-1R和GCGR雙重激動劑分子。IBI362每周給藥一次，不僅具有降低血糖、減輕體重的作用，還能通過GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝 臟脂肪代謝等效應。根據(jù)已發(fā)布的Ib期臨床數(shù)據(jù)，IBI362給藥12周后，9mg劑量組受試者的平均體重減輕11.7%。給藥16周后，10mg劑量組受試者的平均體重減輕9.5%。降低體重的同時，IBI362還改善了血脂、血壓、肝 臟脂肪含量等指標。
當前體重控制用藥在國內(nèi)仍屬于一片藍海。肥胖癥市場幾乎處于未開發(fā)狀態(tài)，因此安全有效的減肥藥在國內(nèi)存在巨大的市場需求。Frost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2021年中國減肥藥市場規(guī)模達4億人民幣，2014-2021年復合增長率為10.4%，預計到2026年市場規(guī)模將達到21億人民幣，2021-2026年復合增長率為39.3%。面對需求增長強勁的減重市場，國內(nèi)藥企在研發(fā)GLP-1藥物時，紛紛開啟肥胖適應癥的臨床研究。而未來減肥藥領域比拼的除了藥物效果外，還包括患者的依從性等。因此，如何減少打針次數(shù)、減小副作用，以及口服GLP-1藥物的開發(fā)，都是藥企未來要努力的方向。
主要參考資料：
1. CDE官網(wǎng)；
2. Lotte Bjerre Knudsen and Jesper Lau. 2019. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front. Endocrinol. Volume 10 - 2019；
3. 《GLP-1RA：降糖減肥"新星"，兼?zhèn)浒踩耘c商業(yè)性》，中金證券， 2023-02-14 ；
4. 《減重藥物專題：400 億量級黃金賽道，GLP1 類藥物減重市場正高速增長》，德邦證券， 2022-10-10 ；
5. 中華醫(yī)學會健康管理學分會等. 《超重或肥胖人群體重管理流程的專家共識(2021年)》，中華健康管理學雜志，15.4(2021):6.
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