近日，輝瑞、美國(guó)政府以及其他公司向美國(guó)最高法院提交了簡(jiǎn)報(bào)，支持賽諾菲/再生元與安進(jìn)公司就PCSK9抑制劑的專利再次對(duì)簿公堂。兩家公司的PCSK9抑制劑專利之戰(zhàn)再次進(jìn)入人們的視野。今天我們透過(guò)這次專利之戰(zhàn)，來(lái)重點(diǎn)看下明星降脂靶點(diǎn)PCSK9在國(guó)內(nèi)的研發(fā)進(jìn)展情況。

       明星降脂靶點(diǎn)：PCSK9

       PCSK9基因最早于2003年被報(bào)道，有研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9對(duì)于維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要作用。PCSK9 即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9，又稱為神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶－1（NARC1），主要在肝 臟、小腸和腎 臟中表達(dá)，是前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族的第9大成員，主要來(lái)源于人體肝 臟細(xì)胞，是他汀類藥物之后公認(rèn)最有效的明星降脂靶點(diǎn)。

       根據(jù)PCSK9的作用機(jī)制，PCSK9可以與低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，后者是清除體內(nèi)LDL-C（低密度脂蛋白，即壞膽固醇）的關(guān)鍵。當(dāng)血液經(jīng)過(guò)肝 臟時(shí)，肝細(xì)胞表面的LDLR會(huì)與LDL結(jié)合，進(jìn)而降低血液中LDL-C水平。但是當(dāng)PCSK9存在時(shí)，由于其與LDLR親和力更強(qiáng)，會(huì)優(yōu)先與LDLR結(jié)合，導(dǎo)致體內(nèi)LDL-C堆積，造成血液中膽固醇含量超標(biāo)。因此，降低血脂的關(guān)鍵在于抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合。

       專利之戰(zhàn)的前世今生

       2007年，安進(jìn)公司的科學(xué)家首次披露PCSK9的晶體結(jié)構(gòu)，并證實(shí)PCSK9可通過(guò)與LDL-R的緊密結(jié)合發(fā)揮作用。當(dāng)時(shí)科學(xué)家設(shè)想，是否可以開(kāi)發(fā)一款可阻斷PCSK9與LDL-R結(jié)合的抗體，提高LDL-C的清除率，從而降低血漿內(nèi)LDL-C水平，防止心血管疾病的發(fā)生，PCSK9抑制劑由此應(yīng)運(yùn)而生。

       順著這個(gè)邏輯，再生元科學(xué)家開(kāi)發(fā)的REGN727/SAR236553 (即Praluent，Alirocumab，阿利西尤單抗)很快披露早期臨床數(shù)據(jù)。Alirocumab是由賽諾菲和再生元聯(lián)合研發(fā)的一款針對(duì)PCSK9的單克隆抗體，臨床研究顯示，在治療高膽固醇血癥或臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者中，治療12周后，Alirocumab組患者的LDL-C水平平均降低 27%，而安慰劑組則平均升高了9%。

       2015年7月，Alirocumab獲FDA批準(zhǔn)上市，用于聯(lián)合他汀類藥物治療雜合性家族性高膽固醇血癥或臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病成年患者。

       同時(shí)，安進(jìn)也研發(fā)了一款靶向PCSK9蛋白的全人源IgG2單克隆抗體Evolocumab（Repatha，依洛尤單抗），在一項(xiàng)名為FOURIER的研究中，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，Evolocumab顯著降低了心血管疾病死亡、中風(fēng)、心肌梗塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Evolocumab降低LDL-C水平平均為59%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組。2015年8月，Evolocumab獲FDA批準(zhǔn)上市。

       值得一提的是，在美國(guó)市場(chǎng)，安進(jìn)在PCSK9的角逐戰(zhàn)中本來(lái)一路領(lǐng)跑，有望率先上市。但賽諾菲/再生元在FDA審評(píng)期間，使用了從BioMarin獲得的優(yōu)先審評(píng)券（6750萬(wàn)美元購(gòu)得），從而縮短了審批時(shí)間，最終率先獲FDA批準(zhǔn)上市。雙方或許就此結(jié)下"梁子"，安進(jìn)一心想在專利戰(zhàn)上打敗賽諾菲。

       2014年，安進(jìn)向美國(guó)特拉華地方法院起訴賽諾菲/再生元，稱其PCSK9單抗藥物Praluent侵犯了安進(jìn)Repatha的3個(gè)美國(guó)專利（專利號(hào)為No. 8563698，8829165和8859741）。對(duì)此，賽諾菲/再生元表示，Praluent與Repatha結(jié)構(gòu)并不一致，他們沒(méi)有侵犯安進(jìn)Repatha的專利。

       安進(jìn)再出招，認(rèn)為雖然Praluent與Repatha結(jié)構(gòu)不一致，但是表位與Repatha專利保護(hù)的表位重疊，賽諾菲/再生元侵犯了其相應(yīng)專利，并對(duì)Praluent申請(qǐng)永 久禁令。2016年，美國(guó)法院裁定安進(jìn)專利要求有效，并宣布對(duì)Praluent實(shí)施永 久禁令，禁止其在美國(guó)市場(chǎng)生產(chǎn)及銷售，并延遲30天執(zhí)行。

       2019年，賽諾菲/再生元再次上訴，并說(shuō)服法官安進(jìn)Repatha兩項(xiàng)專利權(quán)要求無(wú)效。2021年，安進(jìn)上訴要求推翻此裁決，案子被提交到美國(guó)最高法院。至此，兩家公司的專利爭(zhēng)奪戰(zhàn)愈發(fā)激烈，艾伯維、BMS、輝瑞、禮來(lái)等一眾大藥企也參與其中。

       案件最終如何裁定尚不得而知，那么對(duì)于中國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，在PCSK9的布局方面進(jìn)展如何呢？

       PCSK9國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展

       目前，全球上市的PCSK9抑制劑共有3個(gè)，除了安進(jìn)的evolocumab、賽諾菲/再生元的alirocumab外，還有諾華的inclisiran。

       與前兩者不同，諾華的inclisiran是一款長(zhǎng)效siRNA藥物，于2020年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。作為首 款靶向PCSK9的siRNA藥物，inclisiran擁有獨(dú)特的GaINAc遞送系統(tǒng)，進(jìn)入肝細(xì)胞后，inclisiran與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合，并在反義鏈的介導(dǎo)下與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，抑制PCSK9蛋白的產(chǎn)生。在一項(xiàng)名為ORION-9的III期研究中，結(jié)果顯示，inclisiran較安慰劑顯著降低雜合子家族性高膽固醇血癥

       患者LDL-C水平47.9%；在既往已接受他汀或他汀+依折麥布降脂治療但LDL-C仍高于70 mg/dL的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者中，研究顯示 inclisiran可進(jìn)一步降低LDL-C約52.3%, 且總體安全性良好。

       此外，inclisiran 的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于，其通過(guò)直接阻止肝 臟生產(chǎn) PCSK9 蛋白，可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效給藥（前 3 個(gè)月完成 2 次注射后，后續(xù)每半年打一針），比 PCSK9 單抗的用藥頻率更低，大大提高了患者的用藥便利性。

       目前，Repatha與Praluent已先行進(jìn)入中國(guó)，inclisiran也已在華申報(bào)，進(jìn)一步刺激了本土創(chuàng)新的發(fā)展，不少國(guó)內(nèi)藥企投入PCSK9新藥研發(fā)當(dāng)中。其中信達(dá)生物的IBI306進(jìn)度最快，已于2022年6月遞交上市申請(qǐng)。另外，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1209、君實(shí)生物的JS002、康方生物的AK102均處于 Ⅲ期臨床。

       Tafolecimab是由信達(dá)自主研發(fā)的用于治療高膽固醇血癥的抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，通過(guò)抑制其對(duì)肝 臟細(xì)胞表面LDL-R的結(jié)合，維持肝細(xì)胞表面LDL-R的表達(dá)，進(jìn)而降低LDL-C水平。臨床研究顯示，tafolecimab具有良好的安全性、耐受性及療效，在所有接受tafolecimab給藥的健康受試者和高膽固醇血癥受試者中LDL-C均發(fā)生降低，而且其潛在給藥間隔可達(dá)6周至8周。

       SHR-1209是恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一款抗PCSK9單抗，主要針對(duì)高膽固醇血癥進(jìn)行治療。同樣的，SHR-1209也可以進(jìn)行較長(zhǎng)間隔給藥。目前，SHR-1209處于III期臨床研究階段。

       JS002是君實(shí)生物開(kāi)發(fā)的一款重組人源化抗PCSK9單抗，擬用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的治療。臨床研究結(jié)果顯示，JS002具有良好的安全性和耐受性，降脂效果顯著。

       此外，在口服PCSK9抑制劑研發(fā)領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)藥企方面，西威埃醫(yī)藥、嘉越醫(yī)藥和信立泰三家公司正在布局。其中進(jìn)展最快的是西威埃醫(yī)藥，其自主研發(fā)的CVI-LM001是一款口服小分子PCSK9抑制劑，正處于II期研究階段。之前的研究顯示，CVI-LM001安全性好、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征優(yōu)異。

       Nature曾將PCSK9評(píng)為最 具臨床應(yīng)用前景的治療靶點(diǎn)之一。除了口服藥和長(zhǎng)效制劑的研發(fā)外，目前對(duì)于PCSK9抑制劑的研發(fā)，還有基因編輯療法。2021年5月19日，Nature期刊發(fā)表賓大與Beam Therapeutics科學(xué)家合作發(fā)表的研究文章，通過(guò)CRISPR體內(nèi)基因編輯PCSK9，可以實(shí)現(xiàn)一次給藥終生有效的目標(biāo)。

       毫無(wú)疑問(wèn)，隨著對(duì)PCSK9作用機(jī)制研究的深入，未來(lái)將有更多作用機(jī)制的藥物被研發(fā)出來(lái)，而PCSK9賽道也將迎來(lái)千帆競(jìng)技的新時(shí)代。無(wú)論如何，受益的最終是患者，這就是創(chuàng)新藥研發(fā)的意義所在。關(guān)于安進(jìn)、賽諾菲專利之爭(zhēng)結(jié)果如何，我們將持續(xù)追蹤關(guān)注。

       參考來(lái)源：

       1. https://endpts.com/us-government-pfizer-and-others-side-with-sanofi-and-regeneron-in-suprem；

       2. 孫豐翠，張世昭.PCSK9抑制劑調(diào)脂作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2021.06.01.

       3. 菊英,王箴.降脂領(lǐng)域的新星--PCSK9抑制劑[J].臨床心血管病雜志,2017,33(9):821-824；

       4. Abifadel M, Varret M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003; 34: 154-156；

       5. Pasta A, Cremonini A L, Pisciotta L, et al. PCSK9 inhibitors for treating hypercholesterolemia[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2020, 21(3): 353-363.