1月31日晚間，百克生物發(fā)布公告，其帶狀皰疹減毒活疫 苗獲批上市，用于40歲以上人群防止帶狀皰疹感染，這也是首 款獲批的國產(chǎn)帶狀皰疹疫 苗。公告指出，本次帶狀皰疹減毒活疫 苗取得藥品注冊(cè)證書后尚需取得產(chǎn)品批簽發(fā)證明，并完成各地準(zhǔn)入等程序，上市銷售時(shí)間具有一定的不確定性。因此，疫 苗定價(jià)暫未確定，臨床數(shù)據(jù)暫時(shí)也尚未披露。盡管如此，百克生物還是拉開了帶狀皰疹疫 苗的國產(chǎn)替代序幕。那么，什么是帶狀皰疹？其疫 苗研發(fā)有哪些技術(shù)路線？目前研發(fā)進(jìn)展如何？

       帶狀皰疹疫 苗市場需求巨大

       帶狀皰疹（Herpes zoster，HZ）是由潛伏在體內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）再激活而引起的一種急性感染性皮膚疾病。兒童時(shí)期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒進(jìn)入皮膚的感覺神經(jīng)末梢，沿著脊髓后根或三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)纖維向中心移動(dòng)，以一種持久潛伏的形式長期存在于脊神經(jīng)或顱神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)中。

       當(dāng)人體免疫力低下或受到非特異性刺激后，病毒再次活動(dòng)，生長繁殖，導(dǎo)致受侵犯的神經(jīng)節(jié)發(fā)炎或壞死。在爆發(fā)前階段，患者表現(xiàn)為低熱、不適、將發(fā)疹部位疼痛、感覺異常；在急性發(fā)作期，患者表現(xiàn)為皮疹和疼痛，單側(cè)皮膚表面水皰、紅斑等；在慢性期，患者則表現(xiàn)為持續(xù)疹后神經(jīng)痛。根據(jù)患者描述，帶狀皰疹后神經(jīng)痛的疼痛程度堪比分娩陣痛、慢性癌痛，而且這種疼痛還會(huì)持續(xù)數(shù)周到數(shù)年不等。隨著年齡增加，帶狀皰疹的發(fā)病率和嚴(yán)重程度呈增長趨勢(shì)。大約70%的帶狀皰疹病例在50歲以后發(fā)生。

       目前，帶狀皰疹尚無特 效 藥可治，疫 苗是最有效的預(yù)防方式。根據(jù)咨詢機(jī)構(gòu)的預(yù)測(cè)，2030年中國帶狀皰疹疫 苗市場規(guī)模將達(dá)到560億元人民幣，臨床需求巨大。

       新佐劑發(fā)力，Shingrix憑借優(yōu)異療效壟斷市場

       目前，全球僅有三款帶狀皰疹疫 苗獲批上市，分別是默沙東的Zostavax、葛蘭素史克（GSK）的Shingrix和SK化工株式會(huì)社的SkyZoster。其中，SkyZoster僅在韓國銷售。

       2006年，默沙東的Zostavax獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球首 個(gè)帶狀皰疹減毒活疫 苗，其采用與水痘疫 苗相同的VZV Oka株減毒后制成，全程需接種1劑次，對(duì)50-59歲人群的帶狀皰疹預(yù)防有效率為69.8%。

       2017年，GSK的帶狀皰疹疫 苗Shingrix獲FDA批準(zhǔn)上市，這是一款帶狀皰疹基因重組亞單位疫 苗（CHO細(xì)胞），對(duì)50-59歲人群的帶狀皰疹預(yù)防有效率為96.6%，60歲以上人群的預(yù)防有效率為91%以上，全程需接種2劑次。2019年5月，Shingrix獲NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，商品名為欣安立適，成為彼時(shí)國內(nèi)唯一一款獲批上市的帶狀皰疹疫 苗，而Zostavax時(shí)至今日尚未在中國大陸上市。

       Shingrix獲FDA批準(zhǔn)上市后，憑借出色的療效數(shù)據(jù)，在市場迅速放量。美國疾控中心直接建議，推薦Shingrix取代Zostavax，用于50歲及以上老年人群的免疫接種。有了權(quán)威機(jī)構(gòu)的背書，Shingrix銷售額迅速攀升。2020年Shingrix全球銷售額達(dá)19.89億英鎊，位居全球疫 苗銷售額第四名，成為了帶狀皰疹疫 苗界的新王。

       根據(jù)GSK財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，Shingrix于2019-2021年的銷售業(yè)績分別為18億英鎊、19.89億英鎊、17.21億英鎊。2022 Q3的銷售業(yè)績超過預(yù)期，達(dá)到7.6億英鎊。Shingrix后來居上，迅速蠶食了Zostavax的市場份額。

       那么問題來了，Shingrix為何有如此突出的療效以至于壟斷市場？這一切皆因Shingrix使用的技術(shù)路線和其自主研發(fā)的AS01B新佐劑。

       Shingrix是一款重組亞單位疫 苗，其通過合成一部分具有特征性的能引起免疫反應(yīng)的蛋白結(jié)構(gòu)，或者其他結(jié)構(gòu)來制成疫 苗。這種疫 苗的免疫原性較強(qiáng)，在免疫功能低下個(gè)體中使用更為安全，而且一般發(fā)生不良反應(yīng)的概率也較小。

       減毒活疫 苗則是通過特殊工藝將病原微生物毒力降低到不能使人致病，然而又保留刺激人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答能力的病毒、細(xì)菌，經(jīng)培養(yǎng)繁殖或接種于細(xì)胞、組織等生長繁殖后制成的疫 苗。接種人體后，能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫，起到長時(shí)期的保護(hù)作用。不過，對(duì)一些缺陷者可能誘發(fā)疾病，也可能出現(xiàn)"毒力返祖"現(xiàn)象。

       新佐劑AS01B由MPL（單磷酰脂A）、脂質(zhì)體和皂苷QS-21三部分組成。其中，MPL可增強(qiáng)體液與細(xì)胞免疫反應(yīng)；脂質(zhì)體將抗原等包封/嵌入其膜中充當(dāng)傳遞載體；皂苷QS-21則通過刺激1型輔助T細(xì)胞與CD4+ T細(xì)胞活性，來增強(qiáng)免疫保護(hù)效果。Shingrix憑借重組蛋白技術(shù)路線，配以新佐劑，二者形成了1+1＞2的效果，這也讓后來者很難逾越。

       那么對(duì)于采用減毒活疫 苗技術(shù)路線的百克生物來說，其帶狀皰疹疫 苗是不是就毫無優(yōu)勢(shì)可言了呢？并非如此。據(jù)百克生物介紹，公司帶狀皰疹疫 苗與Shingrix相比，有如下優(yōu)勢(shì)：（1）適用年齡更靠前：40歲以上人群（Shingrix為 50 歲以上）；（2） 全程接種1針劑，依從性高（Shingrix為兩針劑）；（3）不良反應(yīng)低，安全性更好。

       根據(jù)當(dāng)前中老年人接種流感疫 苗活躍人群數(shù)據(jù)，推算百克生物帶皰疫 苗營收峰值或達(dá)35-45億元。

       國內(nèi)帶狀皰疹疫 苗研發(fā)現(xiàn)狀

       目前，國內(nèi)布局帶狀皰疹疫 苗的企業(yè)主要分為兩類：一類是減毒活疫 苗的企業(yè)，包括百克生物、萬泰生物、上海生物等，該技術(shù)路線進(jìn)度最快的為百克生物。另一類是重組蛋白疫 苗的企業(yè)，包括瑞科生物、怡道生物、綠竹生物、中慧元通等。

       其中進(jìn)展最快的是怡道生物，2020年，其帶狀皰疹疫 苗臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲國家藥監(jiān)局受理，是國內(nèi)首 個(gè)申報(bào)臨床注冊(cè)的國產(chǎn)重組帶狀皰疹疫 苗。2021年8月，怡道生物的帶狀皰疹疫 苗開啟了I/II期臨床試驗(yàn)。

       綠竹生物的重組帶狀皰疹疫 苗IND申請(qǐng)于2021年8月獲NMPA受理，正式開啟臨床試驗(yàn)。2022年6月，其帶狀皰疹疫 苗已進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)，適用人群為40歲以上易感成人。

       值得一提的是瑞科生物的重組帶狀皰疹疫 苗REC610，其采用自主研發(fā)的新型佐劑BFA01。在臨床前的頭對(duì)頭研究中，REC610顯示出不劣于Shingrix的免疫原性（CD4+ T細(xì)胞免疫應(yīng)答），激發(fā)了高水平的IL-2和INF-gamma細(xì)胞因子。另外在2022年12月19日，瑞科生物宣布REC610的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得菲律賓批準(zhǔn)，將與Shingrix進(jìn)行頭對(duì)頭的臨床研究。

       隨著人口的老齡化以及帶狀皰疹新增病例數(shù)增加，中國帶狀皰疹疫 苗市場未來的增長空間依舊被看好。但相比全球市場的火爆，Shingrix在國內(nèi)市場的表現(xiàn)并不如意。Shingrix于2020年6月正式在國內(nèi)上市開售，但是其2020年1-9月的批簽發(fā)量僅104萬支。賣不動(dòng)之下，GSK開始降價(jià)補(bǔ)貼，由原來的1600元/支降價(jià)到1200元-1300元/支，盡管如此，一年仍需要2400-2600元的接種費(fèi)用。Shingrix屬于二類疫 苗，要全部自費(fèi)，因此降價(jià)后，其銷量依然"水土不服"。隨著國產(chǎn)帶狀皰疹疫 苗的陸續(xù)上市，我們有理由相信，實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)替代，只是早晚的事。

       主要參考資料：

       1、 CDE官網(wǎng)；

       2、 百克生物招股說明書. Retrieved Jun 21，2021, from http://data.eastmoney.com/notices/detail/688276/AN202106201498901785.html；

       3、 Cell-mediated immune responses to a varicella-zoster virus glycoprotein E vaccine using both a TLR agonist and QS21 in mice.