不知不覺中，時間已經(jīng)到了2022年12月了，2022年度剩下不到一個星期了，藥品年度質(zhì)量回顧分析如何高效開展？是當前藥品上市許可持有人（MAH）最迫切關(guān)心的問題，本文為大家梳理了產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析常見缺陷和注意事項內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享，如有不妥，懇請大家提出寶貴意見。

       一、藥政法規(guī)的相關(guān)要求

       產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的重要的一個環(huán)節(jié)，是MAH的固有的責任和義務(wù)，經(jīng)查閱，我國現(xiàn)行GMP正文（2010年）共有6條款涉及，其中產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析第十章第8節(jié)改版GMP單獨新增章節(jié)為“產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析”，其中明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)在開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的基本要求、原則、內(nèi)容和目的，我國現(xiàn)行GMP正文（2010年）的相關(guān)要求梳理如下：

       1.第二十三條 質(zhì)量管理負責人主要職責之一：14.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。

       2.第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果。

       3.第二百六十五條 企業(yè)應(yīng)當對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。

       4.第二百六十六條 應(yīng)當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬?yīng)當有報告。企業(yè)至少應(yīng)當對下列情形進行回顧分析：

       （一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；

       （二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；

       （三）所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；

       （四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；

       （五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；

       （六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；

       （七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；

       （八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；

       （九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；

       （十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當完成的工作情況；

       （十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；

       （十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。

       5.第二百六十七條 應(yīng)當對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。

       6.第二百六十八條 藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求。

       二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析那些坑

       MAH每年對所生產(chǎn)的藥品品種應(yīng)按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝持續(xù)穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，提出產(chǎn)品質(zhì)量及工藝改進的方向。企業(yè)應(yīng)重點采取合適的分析方法或軟件對計數(shù)型數(shù)據(jù)進行趨勢分析，在做趨勢分析時應(yīng)參考歷史數(shù)據(jù)，分析生產(chǎn)品種的質(zhì)量變化情況。對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果進行評估，對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差、關(guān)鍵工藝參數(shù)變更等提出糾正和預防措施并進行確認。本文結(jié)合文獻系統(tǒng)梳理了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析那些常見坑，如有遺漏，歡迎大家留言補充，有些坑需要我們親自踩過才能有深刻的體會，但是前車之鑒，后事之師，聰明的人一樣可以從別人的缺陷中學到經(jīng)驗。

       1.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析SOP制定那些常見坑

       (1)SOP規(guī)定不完善，未生產(chǎn)的產(chǎn)品不要求進行質(zhì)量回顧，未規(guī)定質(zhì)量回顧統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的采集、錄入和審核程序。

       (2）未按程序規(guī)定開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧。

       (3）未按程序規(guī)定進行趨勢分析等。

       (4）未按程序規(guī)定對產(chǎn)品質(zhì)量回顧起草、提交、批準的時限要求進行規(guī)定。

       2.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析內(nèi)容那些常見坑

       (1）回顧內(nèi)容不全面，如未包括種子批系統(tǒng)在內(nèi)的上游工藝數(shù)據(jù)和總結(jié)、燈檢等部分工序數(shù)據(jù)、生物負荷等部分中控數(shù)據(jù)、不合格半成品批和成品批、已生產(chǎn)但尚未放行的批次、個別超標事件、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗、穩(wěn)定性試驗結(jié)果分析、產(chǎn)量和收率、種子批監(jiān)測情況、關(guān)鍵起始物料情況、分析檢測結(jié)果趨勢、糾正和預防有效性評估、對技術(shù)協(xié)議有效性的審核（包括關(guān)鍵起始物料、稀釋劑供應(yīng)商）、對異常趨勢（包括拒收率等）的詳細分析和說明。

       (2）吲達帕胺緩釋片20XX年度質(zhì)量回顧分析報告中未對空調(diào)和水系統(tǒng)的相關(guān)數(shù)據(jù)進行匯總并進行趨勢性分析。

       (3）未基于風險原則識別關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性。未對制藥用水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)進行質(zhì)量回顧等問題。

       (4)《****產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧》（回顧期：20XX年4月-201XX年3月，批準日期：20XX年5月23日）中****供應(yīng)商****質(zhì)量評估結(jié)論為供貨晶型不合格暫不列入合格供應(yīng)商目錄，但未按《供應(yīng)商的確認和審計》（SOP-QA-002）規(guī)定及時向市場部發(fā)出“暫停對供應(yīng)商采購通知單”，至《供應(yīng)商在冊目錄》（SOP-QATP-003）升版、生效時才歸入《暫不再進貨原料供應(yīng)商》（R-SOP-QATP-003-01）。

       (5）對原生產(chǎn)地址的白蛋白注射液進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧性分析，未對洗瓶、灌裝、軋蓋等工序的關(guān)鍵參數(shù)控制情況進行回顧。

       (6）純化水和注射用水系統(tǒng)再確認為回顧性確認，確認報告和記錄中缺少水系統(tǒng)流程分布圖、各使用點編號對應(yīng)表、各使用點檢測數(shù)據(jù)匯總表；注射用水質(zhì)量回顧趨勢分析項目不全，未對TOC、電導率、酸堿度、細菌內(nèi)毒素等項目進行回顧分析；真空冷凍干燥機再確認報告中缺少性能確認數(shù)據(jù)。

       (7）產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告中未確認原料使用的情況。

       (8）供應(yīng)商審計資料中，與雙氰胺供應(yīng)商寧夏寶馬化工集團有限公司簽訂的＜質(zhì)量保證協(xié)議＞已過期；嗎啉供應(yīng)商為吉化遼源化工有限責任公司龍騰分廠，其組織機構(gòu)代碼已過期，資料中提供的《供應(yīng)商年度質(zhì)量回顧分析報告》是對吉化遼源化工有限責任公司回顧而非對龍騰分廠質(zhì)量回顧，安全生產(chǎn)許可證等資質(zhì)材料均為吉化遼源化工有限責任公司的，且全部過期。

       （9）未將中間產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)納入年度質(zhì)量回顧。

       3.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析統(tǒng)計分析方法那些常見坑

       (1）使用的統(tǒng)計分析方法不科學、不合理，難以有效識別質(zhì)量趨勢、異常情況。

       (2）關(guān)鍵指標未進行過程能力指數(shù)分析、未規(guī)定過程能力指數(shù)的計算方式和標準。

       (3）使用Excel計算警戒限、行動限且計算情況未能記錄、計算表格未經(jīng)驗證。

       (4）使用的統(tǒng)計方法不適用于分析的數(shù)據(jù)（涉及數(shù)據(jù)量、數(shù)據(jù)分布情況）。

       (5）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析對塵埃粒子、浮游菌的趨勢分析采用不同的操作間的數(shù)據(jù)；水分、含量分析未設(shè)定糾偏限與警戒線。

       (6）程序規(guī)定要求計算過程能力指數(shù)，但缺少如何計算過程能力指數(shù)的程序。

       (7）氯化鈉注射液質(zhì)量回顧中未用統(tǒng)計學方法對趨勢進行分析。

       (8）復方甘草片、金蓮清熱顆粒、氨咖黃敏膠囊、龍膽瀉肝丸（水丸）本年度的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告中未對超出3δ(UCL）的數(shù)據(jù)進行分析。

       (9）年度丹參滴注液產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告中，不同批次丹參藥材總灰分、醇溶性浸出物、水溶性浸出物、原兒茶醛含量等數(shù)據(jù)雖然都在糾偏限內(nèi)，但批間差異很大，報告未分析其可能對成品質(zhì)量的影響，不能起到指導將來提高該產(chǎn)品質(zhì)量的作用。

       (10）黃連上清片本年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告中崩解時限項存在不良趨勢，未分析趨勢產(chǎn)生的原因以用于指導生產(chǎn)。

       (11）鹽酸二甲雙胍成品收率企業(yè)工藝規(guī)程內(nèi)控標準為66.0%—92.0%，范圍過于寬泛，不利于控制產(chǎn)品質(zhì)量。本年度的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析報告顯示，二甲雙胍成品收率有17批靠近收率低限，報告中沒有分析原因。

       4.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告的審核與管理那些常見坑

       (1）報告撰寫、審核的資源不足（如多個報告審核人員在一天內(nèi)完成審核并簽字），難以保證關(guān)鍵信息的一致性，無法有效分析趨勢，難以識別工藝、產(chǎn)品改進內(nèi)容。

       (2）產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告內(nèi)容存在錯誤（如回顧報告內(nèi)容前后存在沖突、結(jié)論與數(shù)據(jù)趨勢不符、個別關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性錯誤），如某產(chǎn)品在某年度質(zhì)量回顧中描述共發(fā)生了8個超標結(jié)果，但是在附件里卻列出了28個超標結(jié)果，報告中描述共發(fā)生6個投訴，但是在附件中僅僅有5個投訴。

       (3）產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告不屬于受控文件，缺少報告編號和有效的管控方式。

       參考文獻

       [1]GMP、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的要點分析研究[J]、NMPA官網(wǎng)等