為提高申請(qǐng)人撰寫臨床試驗(yàn)方案的質(zhì)量、規(guī)范針對(duì)臨床試驗(yàn)方案的溝通交流和各類注冊(cè)申請(qǐng)，提高臨床試驗(yàn)方案的審評(píng)質(zhì)量，加強(qiáng)對(duì)申請(qǐng)人的技術(shù)指導(dǎo)，2022年10月27日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)方案審評(píng)工作規(guī)范（征求意見稿）》，征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)方案變更審評(píng)考量關(guān)鍵內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、新政下臨床試驗(yàn)方案變更審評(píng)若干相關(guān)術(shù)語(yǔ)
1) 臨床試驗(yàn)方案：
試驗(yàn)方案是說(shuō)明臨床試驗(yàn)?zāi)康?、設(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和組織實(shí)施的文件，包括臨床試驗(yàn)基本信息、研究背景資料、試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施方式（方法、內(nèi)容、步驟）等內(nèi)容?！緛?lái)源：《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》】
2) 藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更
是指藥物臨床試驗(yàn)期間，因各種原因，需要對(duì)藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)或經(jīng)溝通交流認(rèn)可的臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容進(jìn)行修改或完善?！緛?lái)源：《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》】
3) 實(shí)質(zhì)性變更
是指對(duì)臨床試驗(yàn)受試者的安全性、試驗(yàn)的科學(xué)性、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性可能產(chǎn)生顯著性影響的變更?！緛?lái)源：《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》】
4) 非實(shí)質(zhì)性變更
是指對(duì)臨床試驗(yàn)受試者的安全性、試驗(yàn)的科學(xué)性、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性不會(huì)產(chǎn)生顯著性影響的變更?！緛?lái)源：《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》】
二、藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更策略
臨床試驗(yàn)方案作為承載臨床試驗(yàn)?zāi)康?、設(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和組織實(shí)施等詳細(xì)內(nèi)容的文件，是CDE對(duì)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)開展審評(píng)和基于臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行溝通交流的核心資料，臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)關(guān)系到藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，同時(shí)也是保障受試者安全和獲得高品質(zhì)數(shù)據(jù)的關(guān)鍵內(nèi)容。CDE在2022年6月24日頒布實(shí)施《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，參考和借鑒了EMA、FDA的監(jiān)管要求，結(jié)合我國(guó)行業(yè)及監(jiān)管現(xiàn)狀，擬訂我國(guó)臨床試驗(yàn)期間方案變更的分類為二類，分別為實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更，藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更路線示意圖，如下圖：
三、CDE對(duì)臨床試驗(yàn)方案變更的監(jiān)管考慮
為貫徹落實(shí)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（中華人民共和國(guó)主席令31號(hào)），從2020年12月1日起，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由資格認(rèn)定調(diào)整為備案管理，釋放臨床試驗(yàn)資源，更好地滿足藥物研發(fā)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的需求，筆者梳理了CDE等監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)臨床試驗(yàn)方案變更的監(jiān)管相關(guān)法規(guī)，清單如下：
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名稱 |
發(fā)布日期 |
狀態(tài) |
法規(guī)解讀 |
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《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》（2018年第50號(hào)） |
2018年7月27日 |
頒布實(shí)施 |
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布該公告首次明確規(guī)定，臨床試驗(yàn)期間對(duì)于可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的重大藥學(xué)變更，申請(qǐng)人應(yīng)按相關(guān)規(guī)定及時(shí)遞交補(bǔ)充申請(qǐng)，且CDE可視情況通知申請(qǐng)人修改試驗(yàn)方案，暫停或終止臨床試驗(yàn)。彌補(bǔ)了臨床試驗(yàn)期間變更管理的空白。對(duì)于申報(bào)資料存在重大缺陷，或臨床試驗(yàn)方案不完整的，或缺乏可靠的風(fēng)險(xiǎn)控制措施、存在潛在的臨床風(fēng)險(xiǎn)而無(wú)法保障臨床試驗(yàn)受試者安全的，藥審中心以暫停臨床試驗(yàn)通知書方式通知申請(qǐng)人，說(shuō)明目前不支持開展臨床試驗(yàn)的理由。藥審中心在作出暫停臨床試驗(yàn)決定前，應(yīng)與申請(qǐng)人溝通交流。申請(qǐng)人可通過(guò)藥審中心門戶網(wǎng)站查詢和下載暫停臨床試驗(yàn)通知書。 |
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《中華人民共和國(guó)藥品管理法》 |
2019年8月26日 |
頒布實(shí)施 |
2019年12月1日起施行，藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)現(xiàn)存在安全性問(wèn)題或者其他風(fēng)險(xiǎn)的，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)及時(shí)調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)，并向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。必要時(shí)，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以責(zé)令調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)。再次強(qiáng)調(diào)了臨床試驗(yàn)期間藥物警戒監(jiān)管的重要性，并將其寫入藥品管理法，對(duì)藥品管理進(jìn)行規(guī)范。 |
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《藥品注冊(cè)管理辦法》 |
2020年3月30日 |
頒布實(shí)施 |
2020年7月1日施行，明確了藥物臨床試驗(yàn)期間變更的程序和要求。明確規(guī)定了兩條路徑，藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評(píng)估對(duì)受試者安全的影響。申辦者評(píng)估認(rèn)為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報(bào)告中報(bào)告。可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。“藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，補(bǔ)充研究后重新申報(bào)”。本文主要從藥物臨床試驗(yàn)期間變更管理和藥品上市后變更管理兩方面進(jìn)行簡(jiǎn)要探討。 |
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《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》 |
2020年9月10日 |
征求意見稿 |
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)發(fā)布《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》征求意見稿，突破性地提出了臨床試驗(yàn)期間變更的實(shí)際申報(bào)要求，彌補(bǔ)了生物制品臨床試驗(yàn)期間變更監(jiān)管的空白，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調(diào)生物制品臨床試驗(yàn)及上市注冊(cè)進(jìn)程，同時(shí)也為生物制品研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求。 |
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《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》 |
2021年3月12日 |
頒布實(shí)施 |
突破性地提出了臨床試驗(yàn)期間變更的實(shí)際申報(bào)要求，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調(diào)創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)及上市注冊(cè)進(jìn)程，同時(shí)也為創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求。 |
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《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序》 |
2021年6月23日 |
征求意見稿 |
藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥物臨床試驗(yàn)期間變更的補(bǔ)充申請(qǐng)的審評(píng)審批時(shí)限為六十日，因此在審評(píng)期間，不能接受申請(qǐng)人提供新技術(shù)資料變更，這也與新《辦法》規(guī)定默示許可期間不得補(bǔ)充新的技術(shù)資料理念一致，其中明確適用于各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間的變更，并要求申請(qǐng)人原則上只能在限定時(shí)間內(nèi)提出一次變更，在不影響原申報(bào)事項(xiàng)的可評(píng)價(jià)性的基礎(chǔ)上，保證公平公正、尺度一致。 |
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《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》 |
2022年6月24日 |
頒布實(shí)施 |
明確本指導(dǎo)原則適用范圍為適用于與注冊(cè)相關(guān)的中藥、化藥、生物制品（含疫 苗）相關(guān)的臨床試驗(yàn)方案變更。本指導(dǎo)原則不適用于臨床試驗(yàn)期間改變劑型、給藥途徑、新增適應(yīng)癥以及增加與其他藥物聯(lián)合用藥等情形；明確了申辦者對(duì)于臨床試驗(yàn)期間方案變更的主體責(zé)任；參考和借鑒了EMA、FDA的監(jiān)管要求，結(jié)合我國(guó)行業(yè)及監(jiān)管現(xiàn)狀，擬訂我國(guó)臨床試驗(yàn)期間方案變更的分類為二類；方案變更分類名稱擬訂為實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更，或重大變更、一般變更，中心范圍內(nèi)討論后擬定為實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更；分析討論了方案變更一般考慮，進(jìn)一步評(píng)估的技術(shù)要點(diǎn)，以便于指導(dǎo)申辦者在實(shí)際工作中具體問(wèn)題具體分析，對(duì)于方案變更的性質(zhì)及影響進(jìn)行科學(xué)的研究和判斷，科學(xué)、規(guī)范地開展方案變更相關(guān)工作；對(duì)于實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更分別進(jìn)行了舉例說(shuō)明。無(wú)法窮盡變更所有情形，對(duì)于疑難復(fù)雜問(wèn)題，建議可通過(guò)溝通交流方式進(jìn)一步解決。 |
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《藥物臨床試驗(yàn)方案審評(píng)工作規(guī)范》 |
2022年10月27日 |
征求意見稿 |
征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月，共分為六個(gè)部分，第五部分為臨床試驗(yàn)方案變更，明確了臨床試驗(yàn)方案變更的多種情形下，申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)、溝通交流或報(bào)告。 臨床試驗(yàn)期間的方案變更，分為以下三種情況：
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參考文獻(xiàn)
[1] www.cde.org.cn、CPHI、CDE文獻(xiàn)等
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