天使還是魔鬼？一直是JAK抑制劑的爭(zhēng)議所在。

       在艾伯維等藥企看來，JAK抑制劑自然是天使。作為自身免疫疾病領(lǐng)域的重要產(chǎn)品，艾伯維的Rinvoq今年第三季度銷售額達(dá)6.95億美金，且增速高達(dá)59.3%。

       這一背景下，艾伯維已經(jīng)將Rinvoq視為Humira的繼任者之一，寄予厚望。

       但在艾伯維樂觀的同時(shí)，歐洲藥品管理局安全委員會(huì)下達(dá)建議，限制4類高風(fēng)險(xiǎn)人群使用JAK抑制劑。被限制的品類中，也包括艾伯維的Rinvoq。

       一直以來，副作用都是JAK抑制劑的不確定因素。在歐洲藥品管理局之前，F(xiàn)DA于去年就出臺(tái)了相應(yīng)的措施，推后了JAK抑制劑在治療中的順位，且適用人群范圍更廣。

       優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)同樣突出，讓JAK抑制劑的未來充滿變數(shù)。那么，JAK抑制劑究竟會(huì)成為“天使”嗎？

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       免疫領(lǐng)域的“多面手”

       艾伯維將Rinvoq視為Humira的繼任者之一也無可厚非。某種程度上來說，兩者極度類似。

       Humira能夠成為“藥王”，原因在于兩點(diǎn)：

       其一，適用人群廣。2012年，Humira登頂“藥王”之位時(shí)，共獲批9項(xiàng)適應(yīng)癥；如今早已超過10款。

       其二，自身免疫疾病特殊性，導(dǎo)致用藥周期相對(duì)較長(zhǎng)。比如，在銀屑病等領(lǐng)域，患者需要終身服用，直到該藥不能控制病情。

       正是基于上述兩大特點(diǎn)，Humira經(jīng)久不衰，銷售額爬坡期直至專利到期之時(shí)。

       或許，Rinvoq也有這個(gè)可能。

       JAK抑制劑針對(duì)的JAK激酶，是整個(gè)JAK-STAT信號(hào)通路的核心。而JAK-STAT信號(hào)通路正是目前為數(shù)不多的已被證明的免疫調(diào)節(jié)通路之一。

       如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、血液系統(tǒng)疾病等在內(nèi)的很多疾病，都被證明需要經(jīng)過JAK-STAT信號(hào)通路的傳輸。

       這也意味著，如Humira一樣，Rinvoq也具備適應(yīng)癥不斷擴(kuò)充的可能。

       的確如此，就在不久前，F(xiàn)DA剛剛批準(zhǔn)了Rinvoq的一項(xiàng)新適應(yīng)癥，用于非放射學(xué)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎成年患者的末線治療（經(jīng)過多線治療失敗，或不適用于Humira等腫瘤壞死因子抑制劑的患者）。

       這是Rinvoq獲批上市的第六項(xiàng)適應(yīng)癥。就當(dāng)前艾伯維對(duì)Rinvoq的臨床開發(fā)策略來看，其適應(yīng)癥未來還具備繼續(xù)擴(kuò)充的可能。

       與此同時(shí)，Rinvoq針對(duì)的適應(yīng)癥也集中在自免領(lǐng)域，具有用藥周期長(zhǎng)、頻次高的特點(diǎn)，潛在天花板同樣不低。

       這一點(diǎn)，通過其銷售額表現(xiàn)也能窺探一斑。2022年第三季度，Rinvoq銷售額達(dá)到6.95 億美元，同比增速為59.3%。也不難理解，為什么艾伯維會(huì)對(duì)Rinvoq寄予厚望。

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       不斷“打壓”的監(jiān)管

       不過，JAK抑制劑不僅有艾伯維的樂觀，也有監(jiān)管的不斷警告和施壓。

       就在2022年10月28日，歐洲藥品管理局安全委員會(huì)（PRAC）下達(dá)建議措施：

       由于當(dāng)前獲批的JAK抑制劑存在嚴(yán)重的副作用，包括心血管疾病、血栓、癌癥和嚴(yán)重感染等，因限制個(gè)別人群使用。

       PS：受到限制的JAK抑制劑，包括艾伯維的Rinvoq，輝瑞的Cibinqo和Xeljanz，禮來的Olumiant、吉利德的Jyseleca等。

       根據(jù)委員會(huì)建議，不適用JAK抑制劑的人群包括，65歲以上的患者、心腦血管風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，以及吸煙等腫瘤風(fēng)險(xiǎn)因素較高的患者。

       另外，對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)因素較高的患者，雖然不限制使用，但委員會(huì)也作出了減少使用劑量的建議。

       那么，委員會(huì)為什么會(huì)限制JAK抑制劑使用呢？

       原因在于，根據(jù)輝瑞的Xeljanz和Incyte/禮來的臨床結(jié)果，JAK抑制劑會(huì)誘發(fā)心腦血管、血栓、嚴(yán)重感染等副作用。

       基于此，委員會(huì)認(rèn)為，在所有獲批適應(yīng)癥的使用群體中，都會(huì)出現(xiàn)這些潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此提出了限制使用的規(guī)定。

       實(shí)際上，在歐洲藥品管理局采取行動(dòng)之前，美國(guó)FDA也是基于Xeljanz的安全性隱憂，對(duì)大部分JAK抑制劑作出限制：

       JAK抑制劑在美國(guó)的使用范圍，局限在至少嘗試過TNF抑制劑治療但失敗的患者身上。

       也就是說，F(xiàn)DA推后了JAK抑制劑在治療中的順位；與此同時(shí)，F(xiàn)DA還對(duì)藥物增加了黑框警告。

       與歐洲藥品管理局的政策相比，F(xiàn)DA出臺(tái)的政策適用于所有患者，打擊范圍更廣，影響也會(huì)更加深遠(yuǎn)。

       正是在FDA政策的影響之下，輝瑞的Xeljanz銷售額出現(xiàn)了大滑坡：

       2022 年上半年，Xeljanz銷售額暴跌29%。Xeljanz銷售額下降的原因，正是美國(guó)市場(chǎng)需求大幅減少。

       雖然安全性問題目前主要來自Xeljanz，但種種跡象來看，包括Rinvoq在內(nèi)的JAK抑制劑，天花板，或許也會(huì)受到相應(yīng)影響。

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       機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)同在

       JAK抑制劑的天花板究竟如何，必然也是國(guó)內(nèi)藥企關(guān)心的問題。

       作為市場(chǎng)熱度較高的一類創(chuàng)新藥，自然少不了國(guó)內(nèi)藥企的身影。2022年10月16日，澤璟制藥的杰克替尼上市申請(qǐng)獲藥監(jiān)局受理，適應(yīng)癥為治療中、高危骨髓纖維化。

       若杰克替尼順利獲批上市，有望成為首 款國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑。與此同時(shí)，包括恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的JAK抑制劑SHR0302等，也都接近上市。

       某種程度上來說，部分國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑，也可能出現(xiàn)海外產(chǎn)品出現(xiàn)的副作用風(fēng)險(xiǎn)，這是由其機(jī)制決定的。

       目前獲批上市的部分JAK抑制劑，之所以會(huì)有產(chǎn)生較大的副作用，原因在于選擇性不高。

       JAK家族一共發(fā)現(xiàn)了四個(gè)成員：

       JAK1：主要與急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；

       JAK2：主要與真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；

       JAK3：主要與急性巨幼細(xì)胞白血病、T細(xì)胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；

       TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。

       JAK家族的每個(gè)成員都發(fā)揮著多種作用，所以當(dāng)JAK藥物對(duì)其他JAK家族成員出現(xiàn)抑制的時(shí)候，會(huì)產(chǎn)生多種副作用。

       根據(jù)機(jī)制來看，目前部分國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑的選擇性同樣不高。比如，澤璟制藥的對(duì)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用。這也意味著，其或許也會(huì)遭遇相應(yīng)的困擾。

       當(dāng)然，并非所有的JAK抑制劑都會(huì)面臨這一問題。參照海外藥企研發(fā)進(jìn)程來看，差異化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以獲得選擇性的JAK抑制劑，從而打開天花板。

       比如，經(jīng)過層層改造、優(yōu)化后，百時(shí)美施貴寶終于得到了一款成功的TYK2抑制劑。接受該藥物治療的患者，并沒有發(fā)現(xiàn)與JAK1、JAK2、JAK3相關(guān)的不良反應(yīng)信號(hào)。

       一場(chǎng)關(guān)于TYK2抑制劑的追逐戰(zhàn)已經(jīng)開啟，國(guó)內(nèi)藥企也沒有落下。目前，包括高光制藥、嘉越醫(yī)藥、啟元生物、諾誠(chéng)健華、海思科、百濟(jì)神州等藥企，都在開展TYK2靶點(diǎn)藥物的研發(fā)。

       對(duì)于JAK抑制劑這樣優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)同樣突出的產(chǎn)品，必然是風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇共存。誰(shuí)能用技術(shù)解決相應(yīng)的問題，自然也能獲得豐厚的回報(bào)。