日前，百時美施貴寶（BMS）宣布，其TYK2抑制劑氘可來昔替尼（deucravacitinib）治療斑塊狀銀屑病的上市申請已獲FDA批準(zhǔn)，商品名為Sotyktu。氘可來昔替尼是全球首 款獲批上市的TYK2抑制劑，國家藥品監(jiān)督管理局也于今年7月15日受理該藥物的上市申請。
Deucravacitinib是一款具有獨(dú)特作用機(jī)制的口服高選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）變構(gòu)抑制劑。TYK2是一種細(xì)胞內(nèi)信號激酶，能夠介導(dǎo)白細(xì)胞介素（IL）-23、IL-12、I型干擾素（IFN）的信號傳導(dǎo)，這些細(xì)胞因子是參與炎癥和免疫反應(yīng)的天然細(xì)胞因子。氘可來昔替尼通過選擇性與TYK2蛋白調(diào)控結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使TYK2處于失活狀態(tài)，從而選擇性抑制TYK2的活性，并避免抑制蛋白JAK1、JAK2或JAK3，進(jìn)而避免相關(guān)心血管事件或靜脈血栓栓塞不良事件的發(fā)生。
FDA本次批準(zhǔn)是基于2項關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)（POETYK PSO-1 和POETYK PSO-2）的積極結(jié)果。分別納入了666例患者和1020例患者，旨在評估氘可來昔替尼對比阿普米司特（apremilast）和安慰劑治療中重度斑塊狀銀屑病成人患者的療效和安全性。共同的主要終點(diǎn)為第16周時銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）評分改善75%以上和sPGA 0/1（靜態(tài)醫(yī)生總體評估皮膚癥狀完全清除/幾乎完全清除）的患者比例。
POETYK PSO-1研究顯示，在所有接受deucravacitinib治療并在第24周達(dá)到PASI 75的患者中，82%（187/228）患者的PASI 75應(yīng)答可持續(xù)至第52周。在POETYK PSO-2研究中，80%（119/148）持續(xù)接受deucravacitinib治療的患者維持了PASI 75應(yīng)答，而在中斷deucravacitinib治療的患者中，這一比例為31%（47/150）。
16周治療期間，29%接受deucravacitinib治療的患者發(fā)生感染，安慰劑組為22%。大部分為非嚴(yán)重感染，嚴(yán)重程度為輕度至中度，且未導(dǎo)致deucravacitinib停藥。52周治療期間，最常見的嚴(yán)重感染為肺炎和COVID-19。3名deucravacitinib組患者報告了惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）。
除此之外， 9月13日，BMS還發(fā)布了deucravacitinib的POETYK PSO-3研究結(jié)果。這是deucravacitinib首 個以中國為主的亞洲多中心銀屑病III期臨床研究，也是BMS在自身免疫疾病領(lǐng)域首 個中國與全球同步進(jìn)行的III期臨床研究。
結(jié)果顯示，68.8%接受deucravacitinib每日一次治療的中重度斑塊狀銀屑病患者在第16周達(dá)到PASI 75，38.2%達(dá)到PASI 90，且療效持續(xù)至第52周，與既往全球臨床研究結(jié)果一致。 在治療難治部位（頭皮）方面，deucravacitinib也體現(xiàn)出顯著的臨床獲益
在安全性方面，POETYK PSO-3研究中deucravacitinib的總體安全性與耐受性良好，與全球關(guān)鍵III期POETYK PSO-1 和POETYK PSO-2研究安全性特征一致。
從適應(yīng)癥布局上看，deucravacitinib用于中重度斑塊型銀屑病已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市，并且已在歐盟、日本、中國等主流市場申報上市。此外，deucravacitinib還被開發(fā)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。BMS預(yù)測deucravacitinib有望達(dá)到40億美元的年度銷售峰值。
TYK2抑制劑研發(fā)格局
目前，全球共有30款在研TYK2抑制劑，19款進(jìn)入臨床階段，其中2款處于III期臨床階段。
其中輝瑞的brepocitinib是一款TYK2/JAK1雙重抑制劑。目前，正在開展brepocitinib治療皮肌炎的注冊性III期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)共納入225例患者，預(yù)計2024年12月完成。
澤璟制藥的杰克替尼（jaktinib）是一款自主研發(fā)的非選擇性JAK抑制劑，其對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用。目前，杰克替尼正在開展針對骨髓纖維化、斑禿和特應(yīng)性皮炎的III期臨床試驗(yàn)。
Nimbus的NDI-034858是一款TYK2變構(gòu)抑制劑，是通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法得到的。目前正在進(jìn)行針對斑塊狀銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的II期臨床試驗(yàn)。在一項針對斑塊狀銀屑病的I期臨床研究中，NDI-034858表現(xiàn)出改善多種疾病病理學(xué)指標(biāo)并使銀屑病中失調(diào)的分子和炎癥通路正?；淖饔?。
銀屑病治療市場格局
銀屑病是一種廣泛流行的、慢性、系統(tǒng)性免疫介導(dǎo)疾病，嚴(yán)重影響患者的身體健康、生活和工作，全球至少有1.25億人受此疾病困擾。
2003年以前，輕度銀屑病治療主要依賴非生物制劑，如局部外用糖皮質(zhì)激素、維生素D類似物等。針對中重度患者，治療藥物主要是甲氨蝶呤或者環(huán)孢素。隨著生物制劑的發(fā)展，如腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑和白介素（IL）抑制劑的問世，銀屑病治療的療效得到顯著改善，也驅(qū)動了銀屑病藥物市場快速增長。
目前，銀屑病獲批藥物多達(dá)19款，包括最早獲批的英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普等過專利期生物制劑，以及近幾年剛獲批的IL-17、IL-23抑制劑、首 個IL-36抑制劑等。再加上TNF和IL類低價生物類似藥，JAK類、PDE4等口服產(chǎn)品以及外用產(chǎn)品的入局，銀屑病市場競爭激烈程度不言而喻。
據(jù)IQVIA Forecast Link預(yù)測，2020年到2029年，全球銀屑病藥物市場規(guī)模將以年復(fù)合增長率（CAGR）3%增長達(dá)到335億美元。
Deucravacitinib憑借良好的療效和安全性以及口服用藥的便利性，最終在銀屑病治療市場能分得多少羹，我們后期持續(xù)關(guān)注。
參考來源：
1. https://www.pharmiweb.com/press-release/2022-09-10/us-food-and-drug-administration-approves-sotyktu-deucravacitinib-oral-treatment-for-adults-w.
2. https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_multimedia/Deucrava_US_Approval_Product_Shots.jpg.
3. Chimalakonda, A., et al., Selectivity Profile of the Tyrosine Kinase 2 Inhibitor Deucravacitinib Compared with Janus Kinase 1/2/3 Inhibitors. Dermatol Ther (Heidelb), 2021.
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