首先關(guān)于API工藝開發(fā)的目的，當(dāng)我們有一個(gè)API研發(fā)項(xiàng)目的時(shí)候，就必須要知道其預(yù)期的研發(fā)目的是什么，這樣我們才知道研發(fā)工作從哪里出發(fā)到哪里結(jié)束。對(duì)于原料藥而言，首先是要確定目標(biāo)化合物，知道要開發(fā)什么樣的分子結(jié)構(gòu)，然后設(shè)計(jì)合成路線、工藝優(yōu)化、質(zhì)量研究、中試放大和工藝驗(yàn)證、商業(yè)化生產(chǎn)。
工藝開發(fā)階段
工藝開發(fā)階段有幾個(gè)方面需要注意，當(dāng)項(xiàng)目確定下來(lái)，在第一時(shí)間應(yīng)該進(jìn)行一些調(diào)研，包括專利方面的評(píng)估，盡可能多的找到已經(jīng)公開的相關(guān)信息，設(shè)計(jì)出多條可能的合成路線，當(dāng)使用不同的合成路線的時(shí)候，需要考慮哪些路線可能會(huì)存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，以防在開發(fā)完成才發(fā)現(xiàn)，若在研究完成后才發(fā)現(xiàn)合成的路線已經(jīng)處于專利保護(hù)中了，那就浪費(fèi)了時(shí)間和資源，到頭來(lái)一地雞毛。
當(dāng)合成路線確定下來(lái)以后，需要精心對(duì)每一步進(jìn)行設(shè)計(jì)并優(yōu)化，根據(jù)先前積累的知識(shí)，對(duì)所有有可能的反應(yīng)，有可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物、最終收率等都要進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)涉及到后處理工藝步驟的評(píng)估，包括淬滅、純化、過(guò)濾、干燥等。盡可能做到第一次就把它做對(duì)。利用對(duì)反應(yīng)機(jī)理的理解充分理解這個(gè)反應(yīng)的構(gòu)成，盡可能對(duì)后來(lái)的工藝優(yōu)化打好基礎(chǔ)。
工藝設(shè)計(jì)中要特別重視雜質(zhì)的生成，雜質(zhì)的生成對(duì)我們產(chǎn)品的質(zhì)量非常重要，在研發(fā)的不同階段分別制定出雜質(zhì)控制的策略。
最后我們要進(jìn)行工藝優(yōu)化，對(duì)一些關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)以確保未來(lái)在不斷的放大過(guò)程中保證我們的產(chǎn)品質(zhì)量。
工藝研究階段
工藝研究前期的任務(wù)：工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研、不同合成路線的優(yōu)化，優(yōu)缺點(diǎn)的對(duì)比。反應(yīng)條件的篩選，反應(yīng)試劑、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、物料配比等，反應(yīng)前的試驗(yàn)設(shè)計(jì)我們也應(yīng)充分利用好，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后的數(shù)據(jù)分析。再有就是工藝開發(fā)過(guò)程中的雜質(zhì)研究，雜質(zhì)研究在工藝路線基本確定后就應(yīng)立即開始。要研究反應(yīng)中的副產(chǎn)物是什么，副產(chǎn)物產(chǎn)量有多少都應(yīng)了解。
工藝研究的后處理階段，當(dāng)工藝路線已經(jīng)確定下來(lái)以后，反應(yīng)條件已經(jīng)確定下來(lái)了就要考慮怎么將產(chǎn)品從一個(gè)混合物中分離出來(lái)，這時(shí)候分離方式會(huì)有很多種，如蒸餾、結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌等，要從中選擇最適合的后處理方式。后處理方式確定下來(lái)以后，要對(duì)工藝安全和廢物的處理充分的研究，像危險(xiǎn)性研究、三廢的處理方案，三廢的處理有如果掌握的不好也會(huì)占用很多的資源，最終這些都會(huì)攤在研發(fā)成本和后期的生產(chǎn)成本上面，目前三廢處理的代價(jià)越來(lái)越高了。所以也需要考慮盡可能把三廢處理在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中控制好。
工藝轉(zhuǎn)移階段
工藝轉(zhuǎn)移階段，項(xiàng)目再前推進(jìn)就是工藝轉(zhuǎn)移，在臨床前基本上所有的反應(yīng)都是在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的，當(dāng)要進(jìn)行I期臨床研究時(shí)，產(chǎn)品就要在商業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)。這時(shí)候就牽扯到工藝轉(zhuǎn)移，工藝轉(zhuǎn)移必須能考察未來(lái)要進(jìn)行轉(zhuǎn)移的設(shè)備之間的匹配性，未來(lái)假如能夠商業(yè)化生產(chǎn)的話，要考慮提前進(jìn)行工藝驗(yàn)證，防止工藝轉(zhuǎn)移后發(fā)生產(chǎn)品質(zhì)量的問(wèn)題。
圖片來(lái)源于作者
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其他注意點(diǎn)
在這里有幾點(diǎn)需要注意的地方，DOE及平行反應(yīng)，盡可能的在開發(fā)過(guò)程中采用DOE及平等反應(yīng)，這樣可以在短時(shí)間內(nèi)得到最優(yōu)的反應(yīng)條件，同時(shí)當(dāng)反應(yīng)條件基本確定下來(lái)以后，一定要進(jìn)行破壞性試驗(yàn)，以確定工藝的邊界，反應(yīng)條件在什么時(shí)候會(huì)出問(wèn)題，這個(gè)可以避免在未來(lái)的生產(chǎn)過(guò)程中，產(chǎn)品質(zhì)量在什么條件下會(huì)出問(wèn)題，另外還要進(jìn)行強(qiáng)化試驗(yàn)，通過(guò)強(qiáng)化試驗(yàn)，特別是針對(duì)雜質(zhì)的控制所考慮，因?yàn)橛行╇s質(zhì)可能很少，如果不通過(guò)強(qiáng)化試驗(yàn)就不大可能知道到底什么樣的條件能夠把它除掉。以上三個(gè)方法對(duì)于開發(fā)出一個(gè)優(yōu)良的合成路線是非常有益的。
工藝參數(shù)的確認(rèn)，每一步驟都有許多工藝參數(shù)，要確認(rèn)我們的工藝參數(shù)，這日后生產(chǎn)提供可操作的空間，保證產(chǎn)品的質(zhì)量，識(shí)別可能影響API關(guān)鍵質(zhì)量特性的工藝參數(shù)，識(shí)別關(guān)鍵和潛在的工藝參數(shù)，這樣可以把有限的時(shí)間和資源投入到最需要發(fā)揮的地方，找到失敗的邊際，避免在放大時(shí)出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量不合格。
還要一個(gè)就是找出工藝暫停點(diǎn)，在商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中，有可能會(huì)出現(xiàn)設(shè)備故障、停電、檢修等情況，因些我們需要知道工藝在什么點(diǎn)可以暫停，這樣不至于整批報(bào)廢，所以要知道中間體在那一步停下來(lái)是穩(wěn)定的，所以必需要知道影響工藝物料暫存的因素有那些，如在反應(yīng)器、離心機(jī)或干燥器中暫存，避免出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象。
工藝研究的數(shù)據(jù)積累，在工藝研究過(guò)程中會(huì)積累很多的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)為工藝開發(fā)、質(zhì)量研究和中試及商業(yè)化生產(chǎn)提拱數(shù)據(jù)支持。試驗(yàn)都是有目的的，及時(shí)的分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以找到最 佳的方向，不至于走錯(cuò)方向，這時(shí)候可以用到很多的分析工具，盡可選擇統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，像JMPMINITAB等，統(tǒng)計(jì)分析工具利的好可以節(jié)省大量的時(shí)間和資源，數(shù)據(jù)分析應(yīng)慣穿于研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。
理想的合成路線應(yīng)該是經(jīng)濟(jì)合理的，經(jīng)濟(jì)性的產(chǎn)品是非常重要的一個(gè)竟?fàn)幜?，合成路線應(yīng)簡(jiǎn)單，合成步驟少，原材料易得，穩(wěn)定性好，中間體容易分離并穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，經(jīng)分離純化后易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，收率高、成本低、經(jīng)濟(jì)效益最大化。
綠色、安全的工藝，包括沒(méi)有用到高危的工藝，盡可能避免遺傳性和基因毒 性雜質(zhì)的生成，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備不苛刻。三廢少且易于治理。我們的研發(fā)如果能做到這兩個(gè)方面，我們所開發(fā)的工藝就是有一定的竟?fàn)幜Φ摹?/p>
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