8月10日，GentiBio公告宣布與百時美施貴寶（BMS）達(dá)成合作，將共同開發(fā)新的工程化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）療法，以重建炎癥性腸病患者的免疫耐受并修復(fù)組織。此次合作將利用GentiBio特有的工程化Treg平臺與BMS在細(xì)胞療法和免疫學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)驗，以開發(fā)可擴(kuò)大規(guī)模、穩(wěn)定、高選擇性和持久的Tregs療法。
這是繼默克、禮來、強(qiáng)生和輝瑞后，又一大型公司押注Treg細(xì)胞療法賽道。什么是Treg細(xì)胞療法？它有哪些應(yīng)用領(lǐng)域？為何深受資本青睞？
什么是Treg細(xì)胞療法？
Treg 細(xì)胞是一種天然存在的T細(xì)胞亞群，能夠負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，通過誘導(dǎo)和維持對自身抗原的耐受性來維持體內(nèi)免疫平衡。正常情況下，Treg細(xì)胞能抑制過度的免疫反應(yīng)，從而預(yù)防自身免疫性疾??；而癌癥發(fā)生時，Treg細(xì)胞經(jīng)TCR介導(dǎo)的信號刺激活化后可分泌多種抑制性細(xì)胞因子，進(jìn)而限制免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力，讓腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。在過去20年內(nèi)，研究已經(jīng)證實了Treg細(xì)胞在感染、腫瘤、器官移植、同種異體胎兒免疫相關(guān)疾病方面具有抑制各種途徑的病理生理免疫應(yīng)答的作用。
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分為兩類：天然Treg(n Treg)和獲得性Treg(a Treg)，目前認(rèn)為天然Treg來源于胸腺，主要通過細(xì)胞接觸機(jī)制發(fā)揮抑制功能；獲得性Treg是外周成熟T細(xì)胞在持續(xù)性抗原刺激及IL-10 、TGF-β等細(xì)胞因子條件下誘導(dǎo)產(chǎn)生，主要通過IL-10、TGF-b等可溶性細(xì)胞因子發(fā)揮作用。
Treg療法的應(yīng)用前景
1.自身免疫性疾病
Treg通過主動調(diào)節(jié)的方式，抑制存在于正常機(jī)體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，發(fā)揮免疫抑制和免疫穩(wěn)態(tài)方面的特性，在自身免疫性疾病患者中發(fā)揮了重要作用。
當(dāng)自身的免疫耐受出現(xiàn)問題（也稱免疫耐受缺陷），免疫系統(tǒng)將會攻擊自身組織，就會產(chǎn)生自身免疫性疾病。由于免疫反應(yīng)和免疫耐受之間的平衡機(jī)制復(fù)雜，治療這些疾病患者的進(jìn)展緩慢。雖然小分子和生物治療可以緩解癥狀，但它們往往是非特異性的，需長期服藥。例如，嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的主要治療方法是類固醇，它不能特異性地抑制炎癥，具有公認(rèn)的毒副作用。而 Treg細(xì)胞療法，比傳統(tǒng)的免疫抑制藥物(如類固醇和環(huán)孢素)、生物制劑(如利妥昔單抗和貝利單抗)等有更大的特異性和更復(fù)雜的治療效益，并可能通過恢復(fù)免疫耐受來治愈疾病。
2. 器官移植
器官移植是終末期器官衰竭患者的治療選擇。使用廣譜免疫抑制藥物會加速死亡，對移植有毒 性，不能預(yù)防慢性排斥反應(yīng)。因此，建立對移植組織的臨床耐受性以減少或消除免疫抑制是一個關(guān)鍵的研究目標(biāo)。Treg細(xì)胞可以限制對外來抗原如同種異體抗原的免疫應(yīng)答，刺激人體內(nèi)的Treg細(xì)胞的恢復(fù)及再生，可使患者對于移植物的排異反應(yīng)明顯減少。輸注Tregs可誘導(dǎo)移植耐受，從而避免長期使用毒 性免疫抑制劑導(dǎo)致發(fā)病率/死亡率增加。
3.Treg細(xì)胞與腫瘤治療
腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用，免疫細(xì)胞可通過影響腫瘤微環(huán)境而影響腫瘤的進(jìn)展。一方面，大部分免疫細(xì)胞可發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。如輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒 性T細(xì)胞。另一方面，Treg在腫瘤微環(huán)境中卻扮演著相反的角色。Treg的免疫抑制作用既能防御人體發(fā)生自身免疫性疾病，又能促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，間接加快了腫瘤細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的浸潤能力。研究表明，Treg細(xì)胞的數(shù)量與腫瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。因此減少體內(nèi)Treg細(xì)胞的數(shù)量，對腫瘤治療至關(guān)重要。目前，此類藥物也在研發(fā)中。
Treg療法賽道升溫
Treg療法是一個備受關(guān)注的熱門領(lǐng)域。德國默克（Merck KGaA）、武田（Takeda）、安進(jìn)（Amgen）、禮來（Eli Lilly and Company）、Sangamo和其他一系列新興生物技術(shù)公司已在這一領(lǐng)域布局。
2021年2月，默克公司以18.5億美元收購了Pandion Pharmaceuticals及其針對Tregs治療自身免疫性疾病的藥物管線，此前其領(lǐng) 先的Treg療法在潰瘍性結(jié)腸炎的早期試驗中顯示出前景。2021年6月，ThirdRock以9500萬美元推出了Abata Therapeutics。Abata希望利用Tregs治療多發(fā)性硬化癥。2021年8月4日，Sonoma Biotherapeutics宣布完成2.65億美元B輪融資，用于推動其Treg治療平臺和新型效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）調(diào)節(jié)生物制劑進(jìn)入臨床，以治療多種嚴(yán)重自身免疫和炎癥性疾?。?021年8月11日，GentiBio宣布完成1.57億美元A輪融資，用于推進(jìn)1 型糖尿病功能性治療和自身炎癥項目等管線進(jìn)入臨床。2021年10月，Egle Therapeutics公司宣布完成4000萬歐元（約4640萬美元）的A輪融資，以開發(fā)靶向Treg的潛在first-in-class免疫療法，用于治療癌癥和自身免疫性疾病。
綜上可以感受到，Treg細(xì)胞療法正逐步升溫。有專家表示，現(xiàn)在的Treg已然是十年前的CAR-T，Treg細(xì)胞療法的拐點要到了。在動物模型中，Treg已經(jīng)被用于治療紅斑狼瘡，免疫腎病，炎癥性腸炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等十?dāng)?shù)種自體免疫疾病和炎癥，同時Treg在器官移植和移植物抗宿主病中也有顯著效果。歐美正在開展的相關(guān)臨床試驗?zāi)壳安坏陀谌畟€。不過關(guān)于Tregs的調(diào)控仍有許多問題需要探究，其潛在的靶點總體上仍不清楚。在腫瘤相關(guān)Tregs的調(diào)控方面，Tregs與TME中其他細(xì)胞類型的相互作用以及TME代謝異常對Tregs的影響有待進(jìn)一步研究。因此，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究，廣泛了解Treg細(xì)胞的發(fā)育、維持和功能。
參考來源：
1. Femke Broere, Sergei G. Apasov, Michail V.T cell subsets and T cell-mediated immunity[J].Principles of Immunopharmacology.Dig. Dis. Sci. 2018 12;6312(12).
2. Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K.The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function[J].Nature 2007 Nov 22;4507169(7169).
3. Mauro Di Pilato,et al.Targeting the CBM complex causes Tregcells to prime tumours for immune checkpoint therapy.Nature (2019) .
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