為提高抗腫瘤治療臨床試驗(yàn)免疫相關(guān)不良事件判定的科學(xué)性和穩(wěn)健性，提高說明書等安全性資料撰寫質(zhì)量，加強(qiáng)對(duì)參與試驗(yàn)和上市后用藥患者人群的保護(hù)，2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，自發(fā)布之日起施行?，F(xiàn)階段國內(nèi)免疫相關(guān)不良事件（irAE）的識(shí)別和判定領(lǐng)域目前尚無相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，此指南發(fā)布可提高此類藥物研發(fā)效率，闡述CDE當(dāng)前對(duì)抗腫瘤治療臨床試驗(yàn)免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)和說明書撰寫的考慮，本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中抗腫瘤藥物免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)要點(diǎn)并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、首 個(gè)抗腫瘤治療免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布起草背景
近年來，腫瘤免疫治療是當(dāng)前抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，因其在腫瘤患者中的顯著療效而備受矚目和推崇，目前最受關(guān)注的腫瘤免疫治療則為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要針對(duì)的靶點(diǎn)包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1及其配體PD-L1等，大量新的免疫靶點(diǎn)藥物正處于臨床研發(fā)階段，已有免疫檢查點(diǎn)抑制劑、雙特異抗體以及細(xì)胞治療獲批用于晚期惡性腫瘤的治療，抗腫瘤免疫治療中免疫相關(guān)不良事件的識(shí)別和判定領(lǐng)域，現(xiàn)有指南尚不能涵蓋，給業(yè)界人員在其識(shí)別、判定和說明書相關(guān)內(nèi)容撰寫方面帶來挑戰(zhàn)。如何提高免疫相關(guān)不良事件識(shí)別、判定的科學(xué)性和穩(wěn)健性，提高說明書撰寫質(zhì)量，切實(shí)保障患者用藥安全，是目前監(jiān)管方及業(yè)界亟需解決的問題。CDE自2021年11月26日形成《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》初稿，經(jīng)藥審中心內(nèi)部討論，征求部分臨床專家意見，技術(shù)委員會(huì)審核，形成征求意見稿，上網(wǎng)征求意見1個(gè)月（2021年12月26日截止）。
二、CDE如何化繁為簡、求同存異、提出操作性強(qiáng)的irAE定義
irAE的關(guān)系圖
當(dāng)前，在不同的藥物臨床試驗(yàn)中，存在不同的irAE定義，在對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總時(shí)，難以全面系統(tǒng)地識(shí)別和分析irAE，這將不利于說明書安全性信息的充分呈現(xiàn)，并可能影響患者的用藥安全。CDE指導(dǎo)原則建議免疫相關(guān)不良事件（irAE）定義為：抗腫瘤藥物/治療臨床試驗(yàn)中，經(jīng)判定與免疫機(jī)制有因果關(guān)系的所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)。需注意的是雖然稱為免疫相關(guān)“不良事件”，但irAE實(shí)際是因抗腫瘤藥物作用機(jī)制導(dǎo)致的免疫機(jī)制介導(dǎo)引起的“不良反應(yīng)”。irAE應(yīng)基于藥物警戒標(biāo)準(zhǔn)和MedDRA術(shù)語編碼進(jìn)行識(shí)別和表征，是AE、TEAE和ADR的子集，筆者梳理了irAE與AE,TEAE,ADR的定義，分別為：
(1)AE：不良事件（adverse event），指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系，（來源：2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》）。
(2)TEAE：治療中出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse event），亦稱之為治療引發(fā)事件（Treatment Emergent），出現(xiàn)在治療期間的、但在治療前未曾發(fā)生或比治療前明顯惡化的事件，是在服藥后新出現(xiàn)的，或者相較于治療前更加嚴(yán)重或惡化或頻率增加的事件。（來源：ICH E9 STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS(臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則)）。
(3)ADR：藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction），指臨床試驗(yàn)中發(fā)生的任何與試驗(yàn)用藥品可能有關(guān)的對(duì)人體有害或者非期望的反應(yīng)。試驗(yàn)用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個(gè)合理的可能性，即不能排除相關(guān)性。（來源：2020年7月1日起施行的新《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》）
(4)irAE：免疫介導(dǎo)不良事件(immune-mediated adverse event)，抗腫瘤藥物/治療臨床試驗(yàn)中，經(jīng)判定與免疫機(jī)制有因果關(guān)系的所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)，（來源：2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》）。
三、如何建立規(guī)范性免疫相關(guān)不良事件（irAE）判定流程
在不同的藥物臨床試驗(yàn)中，存在不同的irAE判定流程，CDE建議申辦者可結(jié)合研究方案的定義、數(shù)據(jù)收集等各方面考量，制定科學(xué)的流程進(jìn)行判定，呈報(bào)給CDE審核，指導(dǎo)原則種CDE建議3種irAE總體判定流程，分別是：
（1）基于試驗(yàn)總體AE通過預(yù)設(shè)流程進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。該判定流程是先對(duì)所有AE進(jìn)行匯總，在匯總AE的基礎(chǔ)上，通過預(yù)設(shè)流程，從AE中篩選并判定irAE。
（2）在研究者判定結(jié)果基礎(chǔ)上，申辦者按照預(yù)先設(shè)定的流程進(jìn)一步評(píng)價(jià)匯總。研究者通常基于醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行irAE判定；申辦者在研究者判定的基礎(chǔ)上，基于在既往臨床試驗(yàn)中獲得的經(jīng)驗(yàn)，再次進(jìn)行irAE判定。
（3）采用預(yù)設(shè)醫(yī)學(xué)邏輯進(jìn)行計(jì)算機(jī)程序判定。需要考慮程序預(yù)設(shè)醫(yī)學(xué)邏輯的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性和全面性，并經(jīng)過充分驗(yàn)證。判定醫(yī)學(xué)考慮因素如下表：
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項(xiàng)目 |
重點(diǎn)內(nèi)容解讀 |
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常規(guī)ADR的判定因素 |
事件與治療的時(shí)間相關(guān)性，生物學(xué)合理性，去激發(fā)或再激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果（如有），試驗(yàn)組與對(duì)照組之間AE發(fā)生率的比較，藥理學(xué)和/或毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)支持，劑量-暴露量-事件相關(guān)性（如有），以及同靶點(diǎn)藥物不良反應(yīng)等。 對(duì)于存在時(shí)間相關(guān)性且不存在其他重要混雜因素的罕見嚴(yán)重事件，也常被判定為ADR，如史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中**表皮壞死解松解癥（TEN）。 |
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IrAE判定醫(yī)學(xué)考慮因素 |
IrAE是由免疫機(jī)制介導(dǎo)發(fā)生的，臨床表現(xiàn)主要與免疫細(xì)胞的活化相關(guān)，具有如下特征： 通常為脫靶免疫反應(yīng)，可累及單個(gè)或多個(gè)器官系統(tǒng)； 部分產(chǎn)品的劑量-暴露量-安全性特征不明確，低劑量也可能導(dǎo)致嚴(yán)重irAE； 發(fā)生時(shí)間多樣，部分在用藥后較快發(fā)生（如細(xì)胞因子釋放綜合征通常在48小時(shí)內(nèi)發(fā)生），并迅速加重；部分具有遲滯效應(yīng)，在用藥數(shù)月后發(fā)生；部分在停藥后發(fā)生并持續(xù)加重； 部分irAE的發(fā)生率極低，需大樣本和長時(shí)間觀察才能暴露； 不同作用機(jī)制的產(chǎn)品可具有相似的irAE。 |
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進(jìn)一步考慮的因素 |
（1）針對(duì)目標(biāo)irAE（包括疑似irAE）是否使用了全身類固醇治療、其他免疫抑制治療或內(nèi)分泌替代治療，以及治療后轉(zhuǎn)歸； （2）病理檢測結(jié)果（如有）； （3）靶點(diǎn)免疫學(xué)機(jī)制； （4）事件與治療的時(shí)間相關(guān)性，包括長期用藥后發(fā)生，重新用藥后事件是否再次出現(xiàn)或加重，以及停藥后發(fā)生并加重的情形； （5）該事件同靶點(diǎn)藥物已報(bào)告并明確為irAE； （6）目標(biāo)irAE嚴(yán)重程度，單器官還是多器官/系統(tǒng)累及； （7）患者自身免疫疾病病史和基線疾病狀態(tài)； （8）安全性相關(guān)生物標(biāo)記物的支持（如有）； （9）排除其他病因，與臨床表現(xiàn)相似的非免疫事件的重要臨床鑒別診斷（如免疫相關(guān)性肺炎和感染性肺炎）； （10）排除其他可導(dǎo)致目標(biāo)不良事件的合理解釋（例如感染、合并用藥和基礎(chǔ)疾病等）。 |
參考文獻(xiàn)
[1]http://www.cde.org.cn、同寫意
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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