新冠疫情蔓延全球已近三年，對人類健康與經濟發(fā)展造成了重大影響。據WHO統計，截至4月22日，全球累計確診患者約4.97億人，累計死亡約617.9萬人。
與18年前的“非典”相比，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）雖與SARS病毒有相似的部分結構，但它擁有了更強大的傳染能力和應對溫度變化的能力，春夏秋冬的自然變化對病毒幾乎無影響。在此情況下，人類把終結疫情大流行的唯一希望寄托在**身上。
**開發(fā)中輝瑞、Moderna、強生、阿斯利康、科興中維等因開發(fā)出新冠**在為全球抗疫做出貢獻的同時都取得輝煌的銷售收入。其中mRNA**因研發(fā)周期短、保護率高，其技術路線在**行業(yè)中崛起，并掀起全球開發(fā)熱潮。輝瑞/BioNTech聯合開發(fā)的新冠mRNA**（BNT162b2，商品名：Comirnaty）是目前全球最早廣泛使用的mRNA新冠**之一，去年帶來367.81億美元的收入。
然而在4月21日，發(fā)表在肝病領域國際權威期刊《肝病學雜志》（Journal of Hepatology）上的一個病例給BNT162b2潑了一盆冷水。研究顯示，BNT162b2可能導致一種以T細胞為介導的自身免疫性肝炎。
自身免疫性肝炎是由自身免疫反應介導的慢性進行性肝 臟炎癥性疾病。其臨床特征為不同程度的血清轉氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性，組織學特征為以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴重病例可快速進展為肝硬化和肝衰竭。
來自德國的這項臨床研究披露了一起接種2劑輝瑞mRNA**出現的急性肝炎的雙峰發(fā)作（兩次接種后均發(fā)作）。這名男性患者今年52歲，除甲狀腺功能減退外無其他病史。
診斷
在接種第一劑BNT162b2后大約10天開始出現進行性惡心、疲勞、食欲不振和瘙癢癥狀。隨后出現黃疸并在接種**后的第25天到初級保健醫(yī)生處就診，肝功能檢查（LFT）提示急性混合性肝細胞/膽汁淤積性肝炎（ALT：2130 U/l，AP：142 U/lγ-GT：217 U/l，膽紅素7.7 mg/dl）。
通過血清學和/或PCR檢測排除了甲、乙、丙和戊型病**肝炎以及巨細胞病毒和Epstein-Barr病毒感染的可能性?；颊咴跊]有特殊治療的情況下迅速恢復，3天后出院。在接下來的兩周內，肝酶逐步降至正常。
隨后，患者在第一次接種41天后進行了第二劑BNT162b2的接種。20天后，患者急性混合型肝炎復發(fā)。該患者接受每天口服布地奈德治療后肝功能有所改善，在39天后復發(fā)，最終在全身類固醇聯合熊去氧膽酸治療下病情緩解。
對患者的自身免疫血清學檢查顯示，患者出現輕度高球蛋白血癥、抗核抗體（ANA）、抗線粒體M2抗體（AMA-M2）以及抗平滑肌抗體呈臨界陽性，而抗LKM的檢測仍然為陰性。
對肝組織的分析顯示，免疫浸潤在數量上由具有泛小葉分布的活化細胞**CD8 T細胞主導。與對照相比，還觀察到CD4 T細胞、B細胞、漿細胞和骨髓細胞的富集。與外周血相比，肝內浸潤顯示出具有SARS-CoV-2特異性的CD8 T細胞富集。
值得注意的是，患者肝組織中的T淋巴細胞簇是其免疫細胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同，而且研究者發(fā)現患者的門靜脈周圍區(qū)域存在更廣泛的免疫細胞浸潤。
最后研究人員認為，接種BNT162b2**可能通過引發(fā)的細胞免疫機制引起免疫介導的肝炎。而這些結果暗示：T細胞是這種**相關免疫性肝炎的關鍵致病性免疫細胞類型，這種“神秘肝炎”是自身免疫性肝炎的一種新亞型。
原因分析
對于這一個案，目前有**行業(yè)人士認為：BNT162b2**采用了脂質體包裹技術，而脂質體或容易在人體肝部出現富集，這是此前行業(yè)對于mRNA**存在的一種安全性擔憂，但臨床研究并未觀測到相關問題出現。由于最近流行的奧密克戎變異株會侵染肝 臟。在這種情況下，如果病毒侵染肝 臟的話，再加上脂質體攜帶的**抗原也在肝部富集的話，情況可能會變得很復雜。不過也有專業(yè)人士否定了這一說法：mRNA**的脂質體在肝部富集引發(fā)非預期的T細胞過度免疫反應的可能性非常小，因為**接種的量很小，難以到達肝 臟。
至于上述個案到底是什么原因導致的，目前無法下定論，需要繼續(xù)研究。
事實上在文章發(fā)布之前，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）就在當地時間4月8日公布了對上述案例的討論結果，結論是：現有的證據還不支持新冠mRNA**與自身免疫性肝炎之間存在因果關系，目前也不需要更新**的產品信息。EMA表示，將繼續(xù)密切監(jiān)測任何新的情況報告，并在必要時采取適當的措施。
除了上述個案，全球也出現了兒童“神秘肝炎”事件。今年1月以來，美國和歐洲、日本已出現多起不明原因兒童急性肝炎病例。截至4月26日，全球已報道超過190例不明原因兒童肝炎的病例，約17例患兒出現肝功能衰竭，1例兒童死亡。其中，大約74個病例呈F41型腺病毒陽性，20個病例被發(fā)現感染了新冠病毒，另有19人同時感染了新冠病毒和腺病毒。目前醫(yī)學專家仍在研究此疾病是否因這類腺病毒而引起。
診斷
目前世衛(wèi)組織將這種“神秘肝炎”暫定為“不明原因急性重型兒童肝炎”，判定標準為：發(fā)生在2022年1月后，年齡≤16歲，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起），天冬氨酸轉氨酶或丙氨酸轉氨酶＞500U/L。
目前大多數受影響的兒童年齡在5歲或以下。經過觀察，兒童患者從感染到發(fā)病的持續(xù)時間通常在半年以下，可能出現的癥狀包括流感樣癥狀、胃腸道問題、發(fā)燒和黃疸、尿黑等，全球已有約17名兒童因肝功能衰竭已接受或需要接受肝移植。
腺病毒是一種季節(jié)性傳播的疾病，大部分腺病毒疾病為自限性。但對免疫功能低下者來說，可能發(fā)生致死性感染。健康兒童和成人偶有這種情況。
原因分析
目前國際上對此肝炎的原因分析傾向于腺病毒感染聯合新冠疫情影響導致。研究者認為，新冠大流行期間的管控措施讓兒童與外界病原體接觸的頻率降低，當重新開放后，由于既存免疫的減退，即長期未受到病原體免疫刺激，再次碰到腺病毒時不僅感染風險增加，感染后的癥狀也將變得更加嚴重。
此外，腺病毒感染伴有既往新冠病毒或其他感染病史、腺病毒感染合并當下新冠病毒或其他病原體感染也是其原因之一。另外還有專家認為可能出現了一種新的腺病毒變異株。
目前，全球仍籠罩在“神秘肝炎”的陰云中，與疾病本身相比，發(fā)病原因不明更讓人恐懼。不過以目前的證據來看，mRNA**還是安全的，擴大接種不應該受影響。WHO提出，當下的首要任務是確定病因，以指導進一步的臨床和公共衛(wèi)生行動，理清風險因素。
參考來源：
1.Boettler T,Csernalabics B,SaliéH,Luxenburger H,Wischer L,Alizei ES,Zoldan K,Krimmel L,Bronsert P,Schwabenland M,Prinz M,Mogler C,Neumann-Haefelin C,Thimme R,Hofmann M,Bengsch B.SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis.J Hepatol.2022 Apr 21:S0168-8278(22)00234-3.doi:10.1016/j.jhep.2022.03.040.Epub ahead of print.PMID:35461912.
2.新冠mRNA**會引發(fā)自身免疫性肝炎？專業(yè)人士這樣看，第一財經資訊.
3.Acute hepatitis of unknown aetiology–the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.WHO.
4.Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young children,Scotland,1 January 2022 to 12 April 2022.Eurosurveillance.Volume 27,Issue 15,14/Apr/2022.
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