第十三屆全國人民代表大會第五次會議在圓滿完成各項議程后，于2022年3月11日上午在北京人民大會堂閉幕。今年全國兩會，來自醫(yī)藥界的代表委員，提交了不少提案或建議。“當前，國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)已上市的生物制品不允許原液生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)在不同廠區(qū)分段生產(chǎn)。”在2022年兩會上，醫(yī)藥行業(yè)代表們再次提出此問題，引業(yè)內(nèi)關(guān)注。?筆者梳理了關(guān)于生物制品分階段生產(chǎn)若干問題，純屬個人觀點，不足之處，請?zhí)岢瞿囊庖?，共享知識。
一、關(guān)于生物制品MAH制度下分段生產(chǎn)的建議
1、案由
國際上如美國 FDA和歐盟藥品管理部門，將生物制品原料/原液和制劑分段委托給具備生產(chǎn)能力企業(yè)的做法早已有之，但在我國新修訂的藥品管理法等一系列法規(guī)辦法實施以來，關(guān)于生物制品的分段生產(chǎn)未有實操層面的規(guī)定。為了提高生物制品產(chǎn)業(yè)資源綜合利用率，促進產(chǎn)業(yè)的細化分工，提高專業(yè)化生產(chǎn)能力，我們建議在我國探索實施生物制品分段生產(chǎn)的試點。
2、案據(jù)
2019年12月1日隨新版《中華人民共和國藥品管理法》頒布，藥品上市許可持有人（MAH）在全國實施。在這種機制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨立，上市許可持有人可以自行生產(chǎn)或委托給不同生產(chǎn)商生產(chǎn)，該制度的實施對我國藥品管理制度創(chuàng)新產(chǎn)生基礎(chǔ)性、全局性和戰(zhàn)略性的影響。目前，化學原料藥實行DMF備案制，獲得登記號后與制劑關(guān)聯(lián)審評審批，制劑可以單獨委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，而生物制品原料/原液和制劑作為整體進行上市注冊申請。生物制品原料藥生產(chǎn)周期長，原料和制劑生產(chǎn)周期約一個月以上，生物技術(shù)藥物的原料可以以固態(tài)凍干粉形式貯藏 24個月以上根據(jù)原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝特點，一般企業(yè)會將兩者分開，由獨立生產(chǎn)車間進行生產(chǎn)。
3、建議
在MAH制度下，在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，生物制品藥品上市許可持有人實施分段委托生產(chǎn)，保證風險可控和分段生產(chǎn)全鏈條的質(zhì)量安全，以達到資源的整合和調(diào)配，加快引進先進技術(shù)。（來源：珠海某股份有限公司提供）
二、化學藥分階段生產(chǎn)可以，生物制品為什么不行？
當前，國內(nèi)生物制品的原液和制劑產(chǎn)地必須在同一場地，生物制品作為藥品的一種，在討論分階段生產(chǎn)是否合規(guī)之前，需要對其定義進行梳理，在新《藥品管理法》實施之前，我們常述的"生物制品"為抗生素、生化藥品、**藥品、血清、**、血液制品和診斷藥品等藥品的統(tǒng)稱，關(guān)于生物制品的定義，筆者梳理了一下目前現(xiàn)行版有具體定義的相關(guān)法規(guī)，清單如下：
三、生物制品分階段生產(chǎn)，合規(guī)嗎？
1、境外生物制品可分段生產(chǎn)：
目前境外的生物制品大多數(shù)都采用分段生產(chǎn)，即：原液生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)、包裝都可以在不同場地進行。對于進口至境內(nèi)的生物制品也認可其在境外以分段模式進行生產(chǎn)。
2、《**生產(chǎn)流通管理規(guī)定》（征求意見稿）釋放信號--**可以分段委托生產(chǎn)
《**生產(chǎn)流通管理規(guī)定》在2021年3月1日再次發(fā)布征求意見稿，釋放了**可以分段多點委托的信號，如：
1) 第十二條【生產(chǎn)許可申請】：持有人自身應(yīng)當具備**生產(chǎn)能力.....接受委托生產(chǎn)方應(yīng)為取得**《藥品生產(chǎn)許可證》企業(yè)；
2) 第十三條【委托生產(chǎn)條件及要求】：滿足以下條件之一的**品種，持有人可提出**委托生產(chǎn)申請.....委托生產(chǎn)的范圍包括整個**的全部生產(chǎn)工序，也可以僅委托生產(chǎn)原液或者制劑。
3、蘇州工業(yè)園區(qū)先行先試，打開制度切口--生物制品探索分段生產(chǎn)
1) 據(jù)2021年03月"蘇州自由貿(mào)易試驗區(qū)"公號官宣，商務(wù)部正式致函各部委，提出支持園區(qū)蘇州工業(yè)園區(qū)發(fā)展6項新政，新政之一就是"在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，支持在蘇州工業(yè)園區(qū)實施生物制品分段生產(chǎn)探索"。隨著藥品上市許可持有人制度的推進，越來越多的企業(yè)希望參考FDA和歐盟的做法，將生物制品原液和制劑分段委托給具備生產(chǎn)能力的企業(yè)。該項政策是蘇州工業(yè)園區(qū)對標國際的前瞻探索。政策的落地將有利于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的專業(yè)分工合作，鼓勵園區(qū)創(chuàng)新型企業(yè)將更多資源投入研發(fā)創(chuàng)新。
2) 蘇州工業(yè)園區(qū)市場監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布，2021年5月20日下午，生物制品分段生產(chǎn)研討會在園區(qū)召開，會議邀請中國藥科大學邵蓉教授主持，來自國家、省藥品監(jiān)管系統(tǒng)以及高校、園區(qū)生物企業(yè)的30余名代表與會，圍繞"在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，支持在蘇州工業(yè)園區(qū)實施生物制品分段生產(chǎn)探索"這一主題進行熱烈研討。最后，國家藥監(jiān)局藥品監(jiān)管司袁林司長對此次會議進行了點評。他表示，生物制品分段生產(chǎn)有利于提高我們國內(nèi)生物制品產(chǎn)業(yè)資源綜合利用率，促進產(chǎn)業(yè)的細化分工，提高專業(yè)化生產(chǎn)能力。特別是境內(nèi)外生物制品的分段生產(chǎn)，有利于整合和調(diào)配國際資源，加快引進國際先進技術(shù)。他強調(diào)，應(yīng)充分認識到生物制品具有復雜、多樣、易變的特點，產(chǎn)品質(zhì)量容易受到多種因素影響，在探索生物制品分段生產(chǎn)先行先試的過程中，尤其要保證風險可控和分段生產(chǎn)全鏈條的質(zhì)量安全。
四、小結(jié)
隨著藥品上市許可持有人制度的全面落地實施，實現(xiàn)了藥品上市許可和生產(chǎn)許可的"解綁"，國內(nèi)越來越多的生物醫(yī)藥企業(yè)希望參考歐美等發(fā)達國家的做法，允許將生物制品原液和制劑分段生產(chǎn)，并結(jié)合企業(yè)需求，進一步推廣試行"生物制品分段生產(chǎn)探索"。希望在國家藥監(jiān)局的支持下，在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，蘇州工業(yè)園區(qū)扎實推進生物制品分段生產(chǎn)探索，并希望藥監(jiān)部門早日制定生物制品分段生產(chǎn)配套文件，在文件細則中提出明確的技術(shù)要求，以利于國內(nèi)生物醫(yī)藥資源合理分配，降低生產(chǎn)成本。
[1] 藥典委、蘇州自由貿(mào)易試驗區(qū)等文獻
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