10 月 26 日，CDE 官方網(wǎng)站顯示，百濟(jì)神州的 BTK 靶向降解劑 BGB-16673 在國(guó)內(nèi)遞交臨床申請(qǐng)并獲受理，這是百濟(jì)神州首 個(gè)進(jìn)臨床階段的 PROTAC 項(xiàng)目。據(jù)悉，BGB-16673基于BTK抑制劑澤布替尼，E3連接酶的配體是來(lái)那度胺及其類似物，有望克服現(xiàn)有 BTK 抑制劑類藥物存在的 C481S 耐藥問題。
藥物靶向治療的新方向
蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）是一種異雙功能分子，分子的一端連接結(jié)合靶蛋白的配體，一端連接E3連接酶的配體，中間通過(guò)合適的Linker相連，這些部件形成的三元復(fù)合物結(jié)構(gòu)可以給體內(nèi)的靶蛋白打上泛素化的標(biāo)簽，泛素化的蛋白進(jìn)而被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體26S識(shí)別并降解，實(shí)現(xiàn)靶向治療的作用。
值得關(guān)注的是，傳統(tǒng)的小分子和抗體等都是通過(guò)“占據(jù)驅(qū)動(dòng)”的作用模式抑制靶蛋白的功能發(fā)揮治療疾病的作用，這種作用模式需要抑制劑或單抗具備較高的濃度才能夠占據(jù)靶點(diǎn)的活性位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)；而PROTAC類藥物是通過(guò)介導(dǎo)致病靶蛋白降解發(fā)揮作用，其優(yōu)點(diǎn)是可以有效地抑制目標(biāo)蛋白，又可以快速降解清除。PROTAC技術(shù)重定義了小分子藥物，開辟了藥物靶向治療的新方向，是目前新藥開發(fā)中最 具潛力的品種之一。
從理論上來(lái)講，PROTAC只需要催化量的藥物劑量，就可以降解細(xì)胞內(nèi)幾乎所有的蛋白質(zhì)（包括膜蛋白），因此這類療法具有較高的安全性、耐藥性和廣闊的應(yīng)用前景。
不過(guò)，PROTAC類藥物的不足之處在于藥物的高分子量導(dǎo)致其水溶性、口服吸收和透膜性都較差，其次藥物的化學(xué)合成成本較高。
國(guó)外布局PROTAC的代表公司
2013年創(chuàng)立的Arvinas公司是最早布局PROTAC的公司之一，開發(fā)的蛋白降解技術(shù)主要用于腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)類疾病的治療，目前進(jìn)展最快的兩款在研藥物ARV-110和ARV-471，也是目前全球PROTAC新藥開發(fā)領(lǐng)域的明星在研藥物。
ARV-110是Arvinas公司開發(fā)的一種First In ClassPROTAC蛋白降解劑，每日口服1次，能夠選擇性靶向和降解雄激素受體(AR)蛋白，擬開發(fā)用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)。ARV-471是一款潛在Best In Class靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解劑，擬開發(fā)用于治療ER陽(yáng)性HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
就在今年7月下旬，輝瑞與Arvinas就ARV-471達(dá)成了共同開發(fā)并商業(yè)化的合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議的約定，Arvinas公司將獲得輝瑞6.5億美元的前期付款以及約為14億美元的里程碑付款，此外，輝瑞還將對(duì)Arvinas進(jìn)行3.5億美元的股權(quán)投資。
本土制藥企業(yè)布局PROTAC新藥的一線梯隊(duì)
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)對(duì)PROTAC技術(shù)進(jìn)行布局的制藥企業(yè)數(shù)量超過(guò)了20家，海思科、百濟(jì)神州旗下在研的PROTAC已進(jìn)入了臨床階段，開拓藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥旗下在研的同類產(chǎn)品正處于臨床申請(qǐng)階段。
海思科具有比較完善的PROTAC平臺(tái)，用以開發(fā)針對(duì)腫瘤和自身免疫性疾病的高選擇性且口服有效的蛋白降解藥物，旗下HSK29116于2021年1月獲批臨床，4月啟動(dòng)臨床，是國(guó)內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入臨床的PROTAC藥物。
今年8月中旬，百濟(jì)神州在ClinicalTrials.gov上登記了一項(xiàng)BTK降解劑BGB-16673的臨床試驗(yàn)，基于百濟(jì)神州旗下的的 CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound Platform）技術(shù)平臺(tái)，擬開發(fā)的適應(yīng)癥涉及到B細(xì)胞惡性腫瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥。這是百濟(jì)神州首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的PROTAC項(xiàng)目，也是國(guó)內(nèi)第二款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的 BTK 靶向降解劑。此次，百濟(jì)神州國(guó)內(nèi)申請(qǐng)了BGB-16673的臨床試驗(yàn)并獲得受理，即將開啟這款在研新藥的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)。
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