2021年9月第三周，又被制藥行業(yè)調侃為“布置家庭作業(yè)周”，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網發(fā)布《注意缺陷多動障礙（ADHD）藥物臨床試驗技術指導原則（試行）》、《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》、《藥物臨床試驗中心化監(jiān)查統(tǒng)計指導原則（征求意見稿）》、《慢性丙型病**肝炎直接抗病毒 藥物臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》、《藥械組合醫(yī)療器械藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導原則（征求意見稿）》等多個指導原則。其中，《藥物臨床試驗中心化監(jiān)查統(tǒng)計指導原則（征求意見稿）》公開征求意見，征求意見截止日期為2021年10月15日。目前國內外已發(fā)布的指導原則均未系統(tǒng)性地對中心化監(jiān)查整體流程、中心化監(jiān)查中不同情況下可使用的統(tǒng)計方法以及統(tǒng)計學考量等重要方面進行介紹與指導，該指導原則指導申辦者對中心化監(jiān)查的實踐與應用，促進臨床試驗質量核查更加高效，本文為大家梳理了本指導原則中藥物臨床試驗中心化監(jiān)查統(tǒng)計重點內容并結合自己的解讀與大家分享。
一、臨床試驗過程中基于風險監(jiān)查的相關政策要求
2020年7月1日，新版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》正式落地實施，標志著中國的藥品臨床進入全球化時代的重要一步，同時也明確提出申辦者應采用系統(tǒng)的、基于風險的方式對臨床試驗進行監(jiān)查，并強調了中心化監(jiān)查的重要性，因此，監(jiān)管機構亟需制訂相關的指南予以支持并加以規(guī)范。為規(guī)范和統(tǒng)一國內對適應性設計的認識，促進適應性設計的應用和理解以提高研發(fā)效率，CDE自2021年1月召開啟動會，確定指導原則的基本框架和基本要求，明確撰寫工作分工等，由學術界、制藥工業(yè)界和監(jiān)管機構代表共同組成，歷經多次專家會議討論，形成征求意見稿，2021年9月16日上網征求意見1個月（2021年10月16日截止），用以指導中心化監(jiān)查設計、實施及統(tǒng)計方法等的應用。監(jiān)查是藥物臨床試驗進行質量控制的重要措施之一，常見的監(jiān)查方式有傳統(tǒng)的現(xiàn)場監(jiān)查和基于風險的監(jiān)查，筆者梳理了基于風險監(jiān)查的相關指導原則如下表：
二、基于風險的監(jiān)查如何落地應用？
中心化監(jiān)查是由申辦者或代表的各職能部門協(xié)同從遠程使用累積的數(shù)據(jù)及時地對參與試驗的中心進行評估。中心化監(jiān)查作為現(xiàn)場監(jiān)查的補充，還能幫助降低現(xiàn)場監(jiān)查的頻率和協(xié)助識別潛在問題數(shù)據(jù)，從而提示現(xiàn)場監(jiān)查的重點。目前國內對中心化監(jiān)查的認知、技術研究與應用上還在早期階段。經梳理，基于風險的監(jiān)查策略基本流程如下：
1、鑒別需要監(jiān)查的關鍵數(shù)據(jù)和流程
申辦者應前瞻性地確定臨床試驗中的關鍵數(shù)據(jù)和關鍵流程作為質量核心要素。非關鍵數(shù)據(jù)和流程的偶發(fā)錯誤一般不會對藥物的安全性和有效性結論有太大影響。關鍵數(shù)據(jù)和流程與臨床終點有關的一些錯誤，即使錯誤本身很微小，如果它們沒有被準確執(zhí)行、或未被執(zhí)行、或執(zhí)行不當，將損害到受試者的權益或研究結果的可靠性和完整性，也可能嚴重影響研究結果，關鍵數(shù)據(jù)和流程示例如下：
(1)知情同意是否恰當獲得；
(2)方案入排標準在招募時的執(zhí)行情況，尤其是保證受試者權益的標準；
(3)研究藥物記錄和管理的流程體系；
(4)與臨床試驗有效性終點相關及方案特定要求的安全性終點相關的評估流程體系（如：嚴重不良事件，死亡，脫落）；
(5)與臨床試驗的可靠性、完整性相關的流程體系，例如，盲態(tài)保持管理等。
2、啟動基于風險的監(jiān)查風險評估
在確定關鍵數(shù)據(jù)和流程后，申辦者應進行風險評估，以確定可能影響關鍵數(shù)據(jù)收集或關鍵流程實際實施的風險的性質、來源和潛在原因。風險評估通常包括識別風險、分析風險，然后實施風險控制（例如建立流程、確定策略，及實踐反饋），風險評估應當考慮以下三個方面：
(1)錯誤發(fā)生的可能性；
(2)能檢測到的錯誤的限度；
(3)錯誤對于受試者權益保護的影響和對試驗結果可靠性的影響。
臨床試驗中基于風險的質量管理通常圍繞以下環(huán)節(jié)展開：
(1)通過收集信息，確定優(yōu)先事項和與研究相關的風險進行風險評估；
(2)實施風險控制，包括設定質量風險的容忍度，風險接受度;
(3)結合前端信息，整合風險管理工具，對發(fā)現(xiàn)與風險相關的結果和數(shù)據(jù)及時溝通，確定所需措施。
3、制定監(jiān)查計劃
所有臨床試驗都可能存在數(shù)據(jù)完整性、患者安全性和方案依從性及法規(guī)合規(guī)性風險。依據(jù)質量源于設計的理念，臨床運營管理中應積極主動的系統(tǒng)性地按照基于風險的方法進行監(jiān)查，包括現(xiàn)場和中心化監(jiān)查。申辦者應依據(jù)風險評估結果制定監(jiān)查計劃，中心化監(jiān)查計劃應首先依據(jù)方案明確 CtQs（質量核心要素）和風險指標（應在數(shù)據(jù)庫上線前完成），同時也需設定相應的項目層級 QTL（質量風險的容忍度）和中心層面的閾值。設定 QTL 的指標數(shù)量不宜過多，應選取與受試者權益和試驗數(shù)據(jù)完整性最相關的指標。常用的指標示例如下：
(1)入組的受試者不符合入排標準的比例；
(2)試驗藥物相關的嚴重方案違背數(shù)量；
(3)無法觀測到主要或關鍵次要終點（如撤回知情或失訪）的受試者比例等；
(4)入組速率；
(5)篩選失敗率；
(6)病例報告表完成時間；
(7)數(shù)據(jù)質疑率；
(8)質疑解決時間和活躍的質疑數(shù)量；
(9)(嚴重)不良事件數(shù)量；
(10)缺失或者延遲的訪數(shù)量、方案違背數(shù)量等。
三、基于風險的監(jiān)查實施展望
基于風險的監(jiān)查模式關注臨床研究中的關鍵數(shù)據(jù)和流程，在歐美等國際先進組織的強力推動下，越來越被臨床試驗行業(yè)認識和應用。制定監(jiān)查計劃時考慮風險因素，確切保護受試者、保證數(shù)據(jù)的準確完整，其提高數(shù)據(jù)可靠性和受試者安全的監(jiān)查模式，有利于提升臨床試驗整體的質量水平。中國自2017年正式加入ICH組織，不斷推動藥品注冊標準與國際接軌，并于2020年發(fā)布實施了新版GCP規(guī)范，增加了基于風險的監(jiān)查模式等內容，將有利于提高我國藥物臨床試驗的質量管理水平，同時也是一個巨大的挑戰(zhàn)，對臨床試驗的程序提出了更高要求。
參考文獻
[1]http://www.cde.org.cn
[2]中國新藥與臨床雜志
[3]www.cnpharm.com
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產業(yè)。
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