CD137又稱4-1BB，是腫瘤壞死因子（TNF）受體家族的重要成員。它是一種T細胞共刺激免疫檢查點分子，主要在活化的T細胞上表達，并在自然殺傷細胞（NK細胞）、樹突狀細胞（DC細胞）、巨噬細胞等許多非T細胞上表達。

       與PD-1/PD-L1的“踩剎車”作用相反，4-1BB可以通過與其配體的結(jié)合誘導(dǎo)激活這些細胞，進而增強它們對癌細胞的殺傷性。

       國外研發(fā)現(xiàn)狀

       在近年來的研究發(fā)展中，4-1BB抗體顯示出強大的潛力，因此越來越多的公司布局該領(lǐng)域，包括百時美施貴寶（BMS）和輝瑞（Pfizer）等大型制藥公司。

       BMS——Urelumab

       BMS的Urelumab是一種全人源IgG4 mAb，是第一個進入臨床試驗的抗4-1BB治療藥物。Urelumab不會阻斷4-1BB與其配體的相互作用。最初的臨床結(jié)果顯示盡管有令人鼓舞的療效，但I/II期臨床數(shù)據(jù)顯示肝 臟**似乎與靶標(biāo)和劑量有關(guān)，并阻礙了其臨床開發(fā)。在后續(xù)臨床試驗中，研究人員調(diào)整了藥物劑量，但劑量下降后藥物的療效并不明顯。

       輝瑞——Utomilumab

       輝瑞的Utomilumab是人源化IgG2單克隆抗體，其激活4-1BB，同時阻斷與內(nèi)源性4-1BBL的結(jié)合。2014年報告了使用utomilumab的初步臨床數(shù)據(jù)，并揭示了utomilumab相對于urelumab可能具有更高的安全性。utomilumab卓越的安全性使聯(lián)合免疫治療試驗成為可能。目前正在進行多項臨床試驗。

       BioNTech——DuoBody-PD-L1x4-1BB

       BioNTech的DuoBody-PD-L1x4-1BB是一種新型雙特異性抗體，它結(jié)合了抑制性PD-1/PD-L1信號軸的檢查點阻斷，通過激活4-1BB受體對T細胞進行條件性刺激，從而增強活化T細胞的增殖，使細胞有效靶向癌細胞。目前正在轉(zhuǎn)移性或不可切除的惡性實體瘤患者中進行臨床試驗。

       Aptevo——ALG.APV-527

       Aptevo的ALG.APV-527是一種抗4-1BB x抗5T4雙特異性抗體藥物，用于治療多種5T4陽性實體瘤。在臨床前研究中，已顯示ALG.APV-527在存在表達5T4抗原的腫瘤細胞的情況下促進有效的和選擇性的免疫激活，耐受良好，肝酶水平、細胞因子水平或免疫細胞群沒有發(fā)生重大變化。

       國內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀

       國內(nèi)也有部分4-1BB抗體領(lǐng) 先企業(yè)，并且關(guān)于4-1BB藥物的研究也越來越多了。

       天演藥業(yè)——ADG106

       ADG106是天演藥業(yè)開發(fā)的一款針對人、猴和小鼠4-1BB保守表位且都能產(chǎn)生交叉反應(yīng)的全人源激動型抗體，它以一種天然的類似配體的方式激活4-1BB，同時也阻斷了4-1BB配體介導(dǎo)的負反饋信號，并擁有顯著的特異性 交聯(lián)反應(yīng)。目前，ADG106正在美國和中國同時開展臨床試驗。

       在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，天演藥業(yè)公布了ADG106在中國非霍奇金淋巴瘤和實體瘤患者中開展的I期臨床試驗結(jié)果。研究顯示，ADG106顯示了良好的安全性特性和初步的抗腫瘤活性：一例既往多線治療失敗的非霍奇金淋巴瘤患者接受ADG106治療后，六個靶病灶中有兩個病灶的腫瘤負荷縮小超過50％；此外，在多位患者身上，還觀察到了潛在的生物學(xué)活性和藥效學(xué)生物標(biāo)志物響應(yīng)，包括4-1BB表達的相關(guān)變化。

       無錫智康弘義——WBP3425

       2019年無錫智康弘義申報臨床的4-1BB抗體WBP3425獲得NMPA受理，成為國內(nèi)第二家申報該靶點抗體的公司。之后于2019年底獲得臨床試驗批件，擬用于實體瘤治療。但尚未看到其臨床試驗公示信息。

       懷越生物——PE0116

       2020年，懷越生物的4-1BB抗體PE0116的臨床試驗申請獲得NMPA默示許可。PE0116是一種Fc cross-linking依賴性的4-1BB激動劑抗體。

       科望生物——ES101

       渴望生物的ES101 是一個全球首創(chuàng)、四價雙特異性抗體，它同時靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB誘導(dǎo)的T細胞激活依賴于藥物與PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的結(jié)合。

       2019年2月，ES101項目的美國合作伙伴Inhibrx宣布在美國完成第1例病人給藥，同時獲得CDE臨床試驗?zāi)驹S可，這意味著ES101雙特異性抗體將在中美兩地開展臨床試驗，有望惠及全球癌癥患者。

       基石藥業(yè)——ND021(NM21-1480)

       ND021由基石藥業(yè)和瑞士Numab Therapeutics AG公司共同開發(fā)，是一種針對PD-L1，4-1BB和人血清蛋白（HSA）的單價三特異性抗體片斷分子。

       ND021僅在與腫瘤細胞表面上的PD-L1結(jié)合的情況下才會與4-1BB的獨特抗原表位相結(jié)合，激活抗癌T細胞，從而可能避免出現(xiàn)傳統(tǒng)4-1BB激動劑單抗在人體試驗中觀察到的肝**。

       相比其他PD-L1/4-1BB雙特異性候選抗體，ND021的獨特單價結(jié)構(gòu)和對PD-L1的超高親和力，有望實現(xiàn)更佳安全性和更好療效。此外，通過結(jié)合HSA 可延長ND021的半衰期，從而降低患者的給藥頻率。ND021還有望對有PD-L1表達的廣譜腫瘤類型有效，并可能克服對PD-1/PD-L1抗體的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。因此，ND021極有可能成為下一代腫瘤免疫治療的領(lǐng) 先藥物和腫瘤聯(lián)合治療的新骨干藥物分子。

       天境生物——TJ-CD4B

       TJ-CD4B是一款同時靶向腫瘤抗原密蛋白18剪切體2（Claudin 18.2）和4-1BB的創(chuàng)新雙特異性抗體，其中Claudin 18.2在多癌種特別是胃癌和胰 腺癌中高度特異表達。TJ-CD4B與這兩個靶點特異結(jié)合后，可增加淋巴細胞腫瘤浸潤并增強腫瘤免疫應(yīng)答。

       臨床前研究表明，即便在Claudin 18.2低表達的情況下，TJ-CD4B仍能與腫瘤細胞結(jié)合，并產(chǎn)生優(yōu)于其它4-1BB單克隆抗體的免疫活性，使其有望適用于更為廣泛的患者群體。此外，TJ-CD4B還具有獨特的4-1BB結(jié)合表位，使其僅在與Claudin 18.2結(jié)合時才會激活T細胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表達而過度激活T細胞所引起的肝**和降低全身免疫反應(yīng)風(fēng)險。

       目前已在美國開展一項多中心的I期劑量爬坡試驗，將評估TJ-CD4B治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。

       禮進生物——LVGN6051

       LVGN6051是禮進生物研發(fā)的一款抗4-1BB激動抗體，給藥后，LVGN6051結(jié)合并激活在各種白細胞亞群上表達的4-1BB，包括活化的T淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞。這增強了4-1BB介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)了細胞因子的產(chǎn)生，并促進了T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。與已進入臨床的第一代4-1BB激動性抗體不同，LVGN6051有選擇性地在腫瘤微環(huán)境中局部激活4-1BB，減少正常組織免疫副反應(yīng)。

       目前正在美國開展I期臨床試驗。此前，該產(chǎn)品已與默沙東的Keytruda達成聯(lián)合用藥合作，以評估組合用藥治療多種惡性腫瘤的效果。

       4-1BB是一個很有前景的治療靶點，雖然目前尚未有商業(yè)化產(chǎn)品上市，但其臨床價值已經(jīng)過初步驗證。新型雙特異性抗體不僅選擇性高，也較好的規(guī)避了肝**。是PD-1/L1免疫治療的理想補充。

       隨著作用機制的揭示，與其他腫瘤靶點聯(lián)合以及對腫瘤微環(huán)境特異性激活成為重要的探索方向。藥物的聯(lián)用和雙特異性抗體的開發(fā)給4-1BB賦予了新的生命力，隨著越來越多的藥企在這一領(lǐng)域布局，4-1BB已成為研發(fā)熱點。未來如何，讓我們拭目以待。

       參考：

       1. Chinese cancer biotech Adagene files for a $125 million US IPO.Retrieved Jan 19, 2021, from https://www.nasdaq.com/articles/chinese-cancer-biotech-adagene-files-for-a-%24125-million-us-ipo-2021-01-19.

       2.Retrieved Mar 30 2021, from https://www.i-mabbiopharma.com/cn/article-624.aspx.

       3.Retrieved Aug 12，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21#.

       4.Lyvgen Announces Clinical Trial Collaboration With MSD. Retrieved June 9, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200609005863/en/Lyvgen-Announces-Clinical-Trial-Collaboration-MSD.