日前，葛蘭素史克（GSK）和iTeos Therapeutics聯(lián)合宣布達(dá)成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化EOS-448。EOS-448是一種抗TIGIT單克隆抗體，目前處于I期研發(fā)階段。
據(jù)協(xié)議，兩家公司共同承擔(dān)EOS-448全球開發(fā)的責(zé)任和成本，以及EOS-448在美國的商業(yè)化，GSK單獨(dú)負(fù)責(zé)美國以外市場EOS-448的商業(yè)化。iTeos將獲得6.25億美元的預(yù)付款、額外14.5億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款以及特許權(quán)使用費(fèi)。
何為TIGIT？
TIGIT，即T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域，屬于免疫球蛋白超家族，是一種免疫檢查點(diǎn)蛋白，主要在激活的或“耗竭的”T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)。PVR(CD155是TIGIT的高親和力配體，而CD155通常在人類惡性腫瘤中過度表達(dá)，在各種正常人體組織中幾乎不表達(dá)或弱表達(dá)。
研究發(fā)現(xiàn)：TIGIT可與腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的 PVR 受體相互結(jié)合，介導(dǎo)免疫反應(yīng)的抑制信號(hào)，從而直接抑制NK 細(xì)胞和 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，效果類似于 PD-1 對(duì) T 細(xì)胞的抑制作用。
多項(xiàng)臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明TIGIT 單抗和 PD1/L1 單抗可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。這兩類藥物聯(lián)合有望增加患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)，擴(kuò)大可能受益人群的范圍。
尚無抗TIGIT單抗獲批，多款在研
作為近年來免疫治療時(shí)代的新興靶點(diǎn)，目前還未有任何一款抗TIGIT單抗藥物獲批。
據(jù)公開資料，目前有多款在研TIGIT單抗，其中羅氏的tiragolumab、默沙東的vibostolimab（MK-7684）、百濟(jì)神州的BGB-A1217、Arcus Biosciences的AB154進(jìn)展較快。
Tiragolumab是一款TIGIT靶向全人源化單克隆抗體，今年1月被FDA授予聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療PD- L1高表達(dá)，EGFR、ALK陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC的突破性藥物資格。其聯(lián)合Tecentriq治療PD-L1陽性、局部晚期不可切除性或轉(zhuǎn)移性NSCLC的II研究數(shù)據(jù)顯示：與Tecentriq單藥治療相比，tiragolumab+Tecentriq聯(lián)合治療同時(shí)達(dá)到了2個(gè)主要終點(diǎn)：總緩解率（ORR）顯著提高（37% vs 21%）、疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低42%（中位PFS：5.6個(gè)月 vs 3.9個(gè)月）。而且，對(duì)PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者開展的一項(xiàng)探索性分析顯示：與Tecentriq單藥治療相比，tiragolumab+Tecentriq聯(lián)合治療顯著提高ORR（66% vs 24%）、將疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低70%（中位PFS：未達(dá)到 vs 4.11個(gè)月）。
Vibostolimab是一種抗TIGIT單抗，1期臨床研究在未經(jīng)抗PD-1/PD-1治療的晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中評(píng)估了Vibostolimab聯(lián)合pembrolizumab的安全性和初步療效。結(jié)果顯示：整體耐受性可接受，所有患者的ORR和PFS中位數(shù)分別為29%和5.4個(gè)月，13例TPS≥1%的患者的ORR和PFS中位數(shù)分別為46%和8.4個(gè)月。目前，vibostolimab與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。
Domvanalimab是一款靶向TIGIT的單克隆抗體，能夠在納摩爾水平阻斷TIGIT活性，從而阻斷免疫抑制并且提高免疫活性，在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性。2020年，阿斯利康與Arcus Biosciences達(dá)成一項(xiàng)免疫組合療法的合作，啟動(dòng)一項(xiàng)注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Domvanalimab（AB154）聯(lián)合PD-L1抑制劑Imfinzi®(durvalumab)，治療不可切除的III期NSCLC患者的療效。
Ociperlimab (BGB-A1217)是一種新型的人源化lgG1型單抗，可以與TIGIT結(jié)合，阻斷TIGIT與腫瘤細(xì)胞表面配體相互作用，具有高度親和力和特異性以及完整的Fc效應(yīng)功能。其聯(lián)合替雷利珠單抗與帕博利珠單抗相比治療PD-L1高表達(dá)、未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅲ期臨床研究AdvanTIG-302正在進(jìn)行中。
從上述表格可以看出，羅氏、MSD、BMS這些醫(yī)藥巨頭均已布局TIGTI單抗市場，此次GSK入局，想必未來該領(lǐng)域競爭會(huì)更加激烈。TIGIT的適應(yīng)癥也不斷擴(kuò)大，從NSCLC擴(kuò)大到黑色素瘤等。而且我國藥企也開始布局TIGIT市場，君生生物、復(fù)宏漢霖等企業(yè)已自主研發(fā)出抗TIGIT單抗，不過目前進(jìn)展較慢。
此外，值得一提的是，通過企業(yè)的不斷努力，目前已有企業(yè)研發(fā)出了TIGIT靶向雙抗，如BMS/Agenus的AGEN1777、信達(dá)生物/禮來的IBI321。
TIGIT項(xiàng)目交易頻繁
隨著TIGIT靶點(diǎn)的興起，近年來圍繞該項(xiàng)目的交易也愈發(fā)頻繁，而企業(yè)間合作也將反過來加速該領(lǐng)域的發(fā)展。
2018年12月，Astellas以4億美元的價(jià)格收購Potenza Therapeutics公司，獲得后者TIGIT、NRP1、GITR三個(gè)抗體，不過去年TIGIT項(xiàng)目從Astellas研發(fā)管線消失。
2019年4月，Mereo BioPharma收購Oncomed Phaemaceuticals，獲得后者包括TIGIT抗體Etigilimab（現(xiàn)名為MPH-313）在內(nèi)的4個(gè)項(xiàng)目
2020年5月，吉利德與Arcus Biosciences公司達(dá)成一項(xiàng)為期10年的合作，共同開發(fā)和商業(yè)化Arcus研發(fā)管線中的候選藥物，其中包括創(chuàng)新PD-1抑制劑和TIGIT抑制劑。
2020年10月，Arcus Biosciences與阿斯利康達(dá)成合作，啟動(dòng)一項(xiàng)注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估在研抗TIGIT抗體domvanalimab（AB154）聯(lián)合PD-L1抑制劑Imfinzi®(durvalumab)，治療不可切除的III期NSCLC患者的療效。
2021年5月，BMS宣布與Agenus達(dá)成一項(xiàng)15.6億美元的授權(quán)協(xié)議，獲得Agenus專有的雙特異性抗體項(xiàng)目AGEN1777的全球獨(dú)家授權(quán)。
2021年6月，GSK與iTeos Therapeutics達(dá)成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化EOS-448。
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