近日，山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司5.1類新藥丁苯那嗪片的進(jìn)口申請(qǐng)（相關(guān)受理號(hào)為JXHS2000123/124）進(jìn)入行政階段，預(yù)計(jì)不日將正式獲批，成為國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的第二款亨廷頓舞蹈癥（HD）治療藥物。
亨廷頓舞蹈癥(HD）是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病， 由美國(guó)醫(yī)學(xué)家喬治亨廷頓于1872年發(fā)現(xiàn)。HD患者通常在35-50歲發(fā)病，發(fā)病后生存期大約為15-20年，主要表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作、認(rèn)知下降及**異常。其致病原因目前認(rèn)為是由于患者第四號(hào)染色體上的Huntington基因發(fā)生變異，產(chǎn)生變異的蛋白質(zhì)mHTT，mHTT在細(xì)胞內(nèi)逐漸聚集在一起，形成大的分子團(tuán)，在腦中積聚，損害神經(jīng)細(xì)胞功能。
HD是一種罕見病，2018年在國(guó)內(nèi)被納入《第一批罕見病目錄》。據(jù)專家估計(jì)我國(guó)目前大約有3萬名HD患者。目前，國(guó)內(nèi)外HD還沒有有效治療藥物，只有對(duì)癥治療藥物——丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪。其中氘代丁苯那嗪是丁苯那嗪的氘取代產(chǎn)物，較丁苯那嗪半衰期更長(zhǎng)，2017年4月被FDA用于治療HD，商品名為Austedo，2020年5月在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療HD和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。值得一提的是，氘代丁苯那嗪通過醫(yī)保談判成功進(jìn)入2020年國(guó)家醫(yī)保。
丁苯那嗪（tetrabenazine，Xenazine）是一種囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（VMAT2）抑制劑，在體內(nèi)主要通過其二羥基代謝產(chǎn)物（HTBZ）α-HTBZ和β-HTBZ可逆性抑制VMAT2發(fā)揮藥理作用。該藥最初用于治療**分裂癥，2008年被FDA批準(zhǔn)治療HD，成為首 個(gè)在美國(guó)獲批治療亨廷頓舞蹈癥（HD）的藥物。
在國(guó)內(nèi)，丁苯那嗪被納入2018年CDE發(fā)布的《第一批臨床急需境外新藥名單》，2020年8月在國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)。未來一旦正式獲批，丁苯那嗪將成為繼氘代丁苯那嗪之后，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的第二款HD藥物。
除了上述兩款藥物，目前國(guó)外還有幾款在研HD藥物，如羅氏的tominersen（RG6042，也叫RO7234292）、UniQure公司的AMT-130、Voyager Therapeutics公司的VY-HTT01。
RG6042是一種反義RNA藥物，通過減少**突變型亨廷頓蛋白（mHTT）的產(chǎn)生發(fā)揮作用，2017年羅氏從Ionis制藥公司引進(jìn)。RG6042是處于關(guān)鍵性III期臨床的首 個(gè)通過減少mHTT產(chǎn)生的靶向HD內(nèi)在病因的疾病修飾療法，已先后于2015年5月和12月被FDA和EMA授予治療HD的孤兒藥資格，2018年8月被EMA授予治療HD的優(yōu)先藥物資格。2019年公布的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，RG6042顯著降低mHTT水平：接受2種最高劑量RG6042治療3個(gè)月后，HD患者腦脊液（CSF）中特定HTT水平平均降低了40%（最高的可達(dá)60%）。不過，近兩年RG6042進(jìn)展并不順利，其治療HD的I期和III期臨床先后被叫停。
AMT-130 是基于腺相關(guān)病毒載體AAV5的基因療法，可產(chǎn)生一種叫做的microRNA的微小RNA，該microRNA經(jīng)專門設(shè)計(jì)用于靶向HTT mRNA，該microRNA的結(jié)合導(dǎo)致HTT mRNA 的降解，從而阻礙抑制缺陷的HTT蛋白產(chǎn)生。2017年該藥被FDA授予治療HD的孤兒藥資格。近日，UniQure公司宣布第一批接受低劑量AMT-130基因治療藥物的受試者未出現(xiàn)臨床不良事件，臨床試驗(yàn)安全性良好，被許可進(jìn)行下一步高劑量給藥臨床試驗(yàn)。
VY-HTT01也是一款基因療法，此前曾因化學(xué)、制造和控制（CMC）方面的問題其臨床試驗(yàn)申請(qǐng)被暫停，不過今年4月FDA解除了該臨床暫停。此外，反義核酸藥物WVE-120101和WVE-120102在PRECISION-HD2和PRECISION-HD1研究中的所有評(píng)估劑量均未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的臨床療效，今年4月Wave Life Sciences宣布終止了這兩個(gè)HD藥物相關(guān)研究。期待隨著企業(yè)和科學(xué)家的不斷努力，可以早日攻克HD，研發(fā)出高效HD治療藥物。
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