表皮生長因子受體（EGFR）是肺癌靶向藥發(fā)展至今最為全面的一個靶點，無論從獲批靶向藥數(shù)量還是醫(yī)保覆蓋范圍都稱得上靶向藥之最。
EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的突變主要發(fā)生在18-21外顯子，其中19外顯子缺失突變（19del）和21外顯子點突變（21L858R）是兩種比較常見的突變形式，約占突變的90%，20外顯子插入突變（20ins）發(fā)生率較低，占突變的4%-12%。
EGFR 20ins發(fā)生在EGFR蛋白N端的C螺旋（C-helix）和活化環(huán)（A-loop）區(qū)，異質(zhì)性強，目前發(fā)現(xiàn)大約有60多種EGFR 20ins形式。研究發(fā)現(xiàn)：EGFR 20 ins肺癌患者的無進展生存期比經(jīng)典EGFR敏感突變明顯縮短，且對一代EGFR-TKI耐藥，對二代或三代EGFR-TKI的療效尚不清楚，NCCN、CSCO等國內(nèi)外指南對EGFR 20ins均無特別推薦的治療方案，參照非驅動基因突變NSCLC治療方案，療效有限，目前這類突變患者的一線治療仍首選化療，通常選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類化療，或者化療聯(lián)合抗血管生成靶向藥貝伐珠單抗。
不過近來，針對EGFR 20ins NSCLC的藥物頻傳捷報。5月21日，強生旗下楊森制藥宣布FDA加速批準其amivantamab用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，商品名為Rybrevant。5月24日，武田mobocertinib在國內(nèi)傳來佳訊，被CDE擬納入優(yōu)先審評范圍，擬定適應癥為既往接受過化療且攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。
amivantamab和mobocertinib是在EGFR 20ins NSCLC治療領域進展最快的兩款藥物。amivantamab是強生與丹麥Genmab公司合作，基于后者DuoBody平臺研發(fā)一款全人EGFR-間質(zhì)表皮轉化因子（MET）雙特異性抗體，具有免疫細胞導向活性，靶向攜帶激活和耐藥EGFR及MET突變及擴增的腫瘤，2020年3月被FDA授予治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的轉移性NSCLC的突破性 藥物資格，2020年12月向FDA遞交生物制品許可申請。
而mobocertinib是一種強效的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），專為選擇性靶向EGFR和HER2第20號外顯子插入突變而設計。值得一提的是，mobocertinib是首 個能夠選擇性靶向EGFR 20外顯子插入突變的口服藥物,2019年被FDA授予治療HER2突變或EGFR突變（包括外顯子20插入突變）肺癌的孤兒藥資格，2020年被FDA授予治療EGFR第20號外顯子插入突變轉移性NSCLC的突破性 藥物資格。2021年4月，F(xiàn)DA受理FDA）已受理其新藥申請，并授予優(yōu)先審評資格，適應癥為：先前接受過鉑類藥物治療病情進展、經(jīng)FDA批準的檢測方法證實為EGFR外顯子20插入突變陽性的轉移性NSCLC成人患者。
療效上，amivantamab和mobocertinib兩款藥物因未進行頭對頭研究，無法判斷。不過amivantamab被FDA批準的I期臨床研究CHRYSALIS最新結果顯示，amivantamab具有強大的臨床抗腫瘤活性和持久應答：總緩解率（ORR）為40%、中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11個月、中位無進展生存期（PFS）為8.3個月、中位總生存期（OS）為22.8個月、臨床受益率（病情≥部分緩解或病情穩(wěn)定≥11周）為74%。而mobocertinib在美國遞交新藥申請基于的1/2期臨床研究最新數(shù)據(jù)顯示：在先前接受過含鉑化療、EGFR外顯子20插入突變陽性、轉移性NSCLC成人患者中，經(jīng)過一年多（中位數(shù)：14.2個月）的隨訪，mobocertinib繼續(xù)顯示出有臨床意義的治療益處，中位總生存期（OS）為24個月，1年生存率達70%。
照目前來看，mobocertinib在美國的進度已經(jīng)落后于amivantamab。而在國內(nèi)，這兩款藥物均被CDE納入突破性治療品種，而此次mobocertinib又被CDE擬納入優(yōu)先審評，不知未來能否在國內(nèi)市場扳回一局。
此外，目前還有多款在研針對EGFR 20號外顯子插入突變NSCLC藥物，如迪哲醫(yī)藥的DZD9008、大鵬制藥/Cullinan Oncology的CLN-081（曾用名TAS6417）、韓美藥品工業(yè)株式會社的波齊替尼(Poziotinib)、Black Diamond Therapeutics公司的BDTX-189。而且，已獲批上市的三代EGFR-TKI靶向藥物——奧希替尼對EGFR 20外顯子插入突變NSCLC患者也有一定的療效。
?CLN-081是大鵬制藥研發(fā)的一款小分子EGFR抑制劑，后授權給Cullinan Oncology，2021年1月再鼎醫(yī)藥從Cullinan Oncology獲得該藥在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。目前該藥處于針對EGFR 20外顯子插入突變的復發(fā)性或晚期NSCLC的I/IIa期臨床試驗（NCT04036682）階段，該研究的初步數(shù)據(jù)顯顯示：在入組的額22例患者中，17例患者可供評估，其余5例患者沒有達到評估時間，仍在臨床組內(nèi)。6例部分緩解，其中2例已確認，11例疾病穩(wěn)定，總有效率35%，疾病控制率100%。
?DZD9008是迪哲醫(yī)藥自主研發(fā)的一款針對EGFR/HER2 20號外顯子插入突變設計的特異性EGFR-TKI，目前正在攜帶EGFR 20外顯子插入突變NSCLC患者中開展臨床試驗，截至2020年11月20日其臨床試驗結果顯示，DZD9008在EGFR 20號外顯子插入突變非小細胞肺癌患者中治療效果顯著，在推薦的2期關鍵研究劑量下，最 佳ORR 達到41.2%，DCR（疾病控制率）達到100%。2020年12月，該藥被CDE納入突破性治療品種名單，用于治療既往至少接受過一次全身化療的攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC。
?波齊替尼（Poziotinib，HM781-36B）是一種pan-HER酪氨酸酶抑制劑，綠葉制藥擁有其在中國市場的權利，Spectrum擁有中國和韓國市場之外的權利。該藥治療EGFR/HER2外顯子20插入突變NSCLC的ZENITH20研究數(shù)據(jù)顯示:在所有接受治療的患者中，EGFR 20ins組(115例)的總體ORR為14.8%，中位DOR為7.4個月。在可評估的患者中ORR為18.3%，二線或三線治療EGFR 20ins的ORR分別為15%和16%。
?BDTX-189是一種口服、不可逆小分子抑制劑，能選擇性抑制HER2變構突變、EGFR外顯子20插入突變、HER2外顯子20插入突變以及HER2 p95突變，已被治療攜帶變構性HER2突變、或EGFR、HER2外顯子20插入突變成人實體瘤的快速通道資格，目前處于1/2期試驗（NCT04209465）階段。
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