3月30日，齊魯制藥License in的創(chuàng)新EpCAM ADC品種Vicineum（莫奧珠單抗，VB4-845）的三期臨床在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記，適應(yīng)癥為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）。
2020年7月31日，齊魯制藥與Sesen Bio達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，獲得Vicineum在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，首付款為1200萬美元，后續(xù)里程碑費(fèi)用2300萬美元，合計(jì)3500萬美元。Vicineum在大中華商業(yè)化后，Sesen Bio有權(quán)獲得基于大中華凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。
齊魯引進(jìn)的Vicineum僅僅是我國(guó)ADC藥物研發(fā)的一個(gè)縮影，ADC藥物正如潮水一般涌來?？梢灶A(yù)見，ADC藥物將成為藥物研發(fā)的重要領(lǐng)域。
（一）EpCAM ADC
上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）基因在上皮組織中廣泛表達(dá)，除了鱗狀上皮和干細(xì)胞外，其他上皮細(xì)胞均表達(dá)EpCAM基因。在正常細(xì)胞中，EpCAM蛋白在促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、遷移等多種生物學(xué)功能中扮演著重要角色；在癌細(xì)胞中，EpCAM與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和對(duì)放療不敏感關(guān)系十分密切。就具體癌種而言，EpCAM與膀胱癌、肝癌、結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系密切。
Vicineum由美國(guó)制藥公司Sesen Bio研發(fā)，是重組人源化抗EpCAM抗體oportuzumab與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成的ADC藥物。值得一提的是，免疫毒素是一種可以選擇性破壞具有某一特異性標(biāo)記細(xì)胞的融合蛋白，具有高效、低度、高特異性等特點(diǎn)，但也存在對(duì)靶組織的特異性殺傷能力弱，誘發(fā)血管滲透綜合征（VLS）等。
從作用機(jī)制的角度，與一般的ADC藥物不同，Vicineum具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，一是內(nèi)化入靶細(xì)胞后，釋放免疫毒素殺死靶細(xì)胞；二是激活免疫系統(tǒng)，T細(xì)胞識(shí)別腫瘤新生抗原，殺死靶細(xì)胞。
從臨床試驗(yàn)的角度，Vicineum表現(xiàn)出良好的療效。在一項(xiàng)為期24個(gè)月的多中心、單臂、開放標(biāo)簽的VISTA研究中，90%的患者PFS≥2年，96%患者的OS≥2年，超過75%的患者2.5年內(nèi)保持膀胱無切除，88%的患者3年內(nèi)保持膀胱無切除。安全性結(jié)果表明，Vicineum耐受性良好，95%的TRAE為1級(jí)或2級(jí)，最常見的TRAE為排尿困難、血尿和尿路感染。
（二）Claudin 18.2 ADC
近年來，對(duì)Claudin 18.2靶點(diǎn)的探索正步入快車道。Claudin是人體組織中緊密相接的一類蛋白質(zhì)，參與集體生理過程如細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)，構(gòu)成了細(xì)胞旁屏障。Claudin家族擁有24個(gè)成員，不同的Claudin蛋白表達(dá)于不同的組織，如Claudin-1與結(jié)直腸癌關(guān)聯(lián)度高，Claudin-10與肝細(xì)胞高度相關(guān)。Claudin 18高表達(dá)于胃部，常在胃癌細(xì)胞表面呈現(xiàn)高表達(dá)。
Claudin 18包括Claudin 18.1和Claudin 18.2兩種異構(gòu)體。其中，Claudin 18.2在正常細(xì)胞中表現(xiàn)出低表達(dá)的特點(diǎn)，但是在胃癌細(xì)胞中呈現(xiàn)出高表達(dá)。這種在健康細(xì)胞低表達(dá)，在癌細(xì)胞高表達(dá)的特點(diǎn)使Claudin 18.2 成為實(shí)體瘤免疫療法的理想靶點(diǎn)。
除了Claudin 18.2單抗、雙抗等品種，Claudin 18.2 ADC品種正逐漸嶄露頭角。目前我國(guó)共三家企業(yè)布局Claudin 18.2 ADC品種，其中康諾亞/美雅珂的CMG901已于2020年12月9日啟動(dòng)Ⅰ期臨床，適應(yīng)癥為無標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期實(shí)體瘤。石藥集團(tuán)和科倫藥業(yè)的兩款A(yù)DC產(chǎn)品計(jì)劃于2021年進(jìn)入臨床。
（三）CD30 ADC
CD30是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員之一。在健康細(xì)胞中，CD30低表達(dá)，但是在霍奇金淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤表面，CD30呈現(xiàn)出高表達(dá)。這種特征符合理想靶抗原的特點(diǎn)，即在靶細(xì)胞表面高度表達(dá)，在正常組織低表達(dá)，差異化的表達(dá)可減少脫靶**。
Adcetris為靶向CD30的ADC藥物，2020年5月獲NMPA上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤或CD30陽性霍奇金淋巴瘤成人患者。Adcetris是由靶向CD30的人鼠嵌合單抗通過二肽連接子與小分子藥物MMAE偶聯(lián)而成，DAR=4的藥物。
Adcetris的作用機(jī)制是當(dāng)Adcetris與腫瘤細(xì)胞膜CD30受體結(jié)合后，通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入溶酶體，二肽被蛋白酶水解，MMAE進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與微管蛋白結(jié)合阻滯細(xì)胞周期，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。Adcetris采用了可裂解的Linker，MMAE可透過細(xì)胞膜進(jìn)入相鄰細(xì)胞，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（Bystander Effect）。
目前國(guó)內(nèi)布局CD30 ADC的僅復(fù)旦張江/交聯(lián)生物的F0002，F(xiàn)0002是由人鼠嵌合抗CD30單克隆抗體和DM1偶聯(lián)而成，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性CD30陽性血液腫瘤，2019年3月14啟動(dòng)Ⅰ期臨床。
盡管ADC藥物在我國(guó)的發(fā)展才剛剛起步，但發(fā)展勢(shì)頭良好，恒瑞醫(yī)藥、科倫醫(yī)藥、榮昌生物、浙江醫(yī)藥等均深耕于此領(lǐng)域。作為腫瘤治療的新方案，可以預(yù)見，未來2-3年ADC藥物將在我國(guó)漸入收獲期，逐漸嶄露頭角，讓我們拭目以待。
責(zé)任編輯：三七
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