近日，再鼎藥業(yè)/Deciphera Pharmaceuticals 「Ripretinib片」的5.1類新藥進(jìn)口申請(qǐng)（相關(guān)受理號(hào)為JXHS2000121）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，預(yù)計(jì)不日將正式獲批，適應(yīng)癥為：既往接受過3種或以上酪氨酸激酶抑制劑（包括伊馬替尼）的成人晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。
胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是一種罕見的消化道腫瘤，起源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞，但在消化道的軟組織肉瘤中，其發(fā)病率位列第一，可以發(fā)生在胃腸道的任何部位，其中以胃和小腸多發(fā)，結(jié)直腸次之。超過85%的GIST患者攜帶KIT或血小板源性生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRα）突變，其中KIT突變最常見，達(dá)80%，PDGFRα突變達(dá)10%（外顯子18 D842V是最常見突變，與伊馬替尼耐藥相關(guān)），此外還有10%的患者缺少KIT或PDGFRα突變，此類患者可能攜帶琥珀酸脫氫酶（SDH）復(fù)合物突變、BRAF突變、KRAS突變或NRAS突變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，GIST的平均年發(fā)病率約為1/10萬，而我國(guó)每年約有3萬例新診斷GIST患者。
目前，外科手術(shù)是局限性或潛在可切除GIST的唯一治愈方法。GIST是實(shí)體腫瘤靶向治療最為成功的腫瘤類型，對(duì)于無法手術(shù)切除或者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的GIST患者，臨床指南推薦多款靶向治療藥物，其中伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼已先后于2002年、2006年和2013年被批準(zhǔn)用于GIST的一、二、三線治療。此外，2020年1月，Blueprint Medicines Corporation 的KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑（avapritinib，Ayvakit）被FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶 PDGFRα 外顯子18突變(包括 PDGFRα D842V 突變)的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)成人患者。2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達(dá)成獨(dú)家合作及授權(quán)許可協(xié)議，獲得后者avapritinib、BLU-554及BLU-667的單藥或聯(lián)合治療在中國(guó)大陸及中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益。目前，avapritinib（阿泊替尼）在國(guó)內(nèi)的注冊(cè)申請(qǐng)（相關(guān)受理號(hào)為JXHS2000050/51/52）也已進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計(jì)很快將正式獲批。
Ripretinib（瑞派替尼）是再鼎醫(yī)藥于2019年從Deciphera引進(jìn)的一款藥物，可直接靶向KIT蛋白開關(guān)口袋，阻斷活化環(huán)與開關(guān)口袋相互作用，從而強(qiáng)效抑制廣泛的KIT和PDGFRα激酶的不同突變形式，包括繼發(fā)性耐藥突變和難治性原發(fā)突變。2020年5月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療曾接受過包括伊馬替尼在內(nèi)的三種或更多種賴氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成年患者，商品名為Qinlock，成為首 個(gè)獲批的GIST四線治療藥物。
Qinlock獲批是基于三期研究INVICTUS的積極結(jié)果。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心臨床研究，旨在評(píng)估瑞派替尼與安慰劑對(duì)比在129例晚期GIST患者中的安全性、耐受性和有效性，這些患者此前已接受過包括伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的治療。
結(jié)果顯示：與安慰劑相比，瑞派替尼治療組患者無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（mPFS分別為6.3個(gè)月，Vs安慰機(jī)組1.0個(gè)月），且疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了85％。而經(jīng)改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的獨(dú)立放射學(xué)審查，瑞派替尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了64％，客觀緩解率為9.4％（Vs安慰劑組的0％），中位總生存期為15.1個(gè)月（Vs安慰劑組為6.6個(gè)月）。安全性方面，研究中最常見的不良反應(yīng)（≥20％）為脫發(fā)、乏力、惡心、腹痛、便秘、肌肉疼痛、腹瀉、食欲不振、掌跖紅腫綜合征和嘔吐。
除了四線治療GIST，目前派瑞替尼還在進(jìn)行二線治療GIST的三期研究。目前，派瑞替尼在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)進(jìn)入行政審批階段，期待其可以早日被NMPA批準(zhǔn)用于GIST患者的四線治療。
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