為深入貫徹“四個最嚴(yán)”要求，進一步推進落實企業(yè)主體責(zé)任，指導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)監(jiān)督檢查缺陷整改工作，實現(xiàn)風(fēng)險閉環(huán)管理，防范化解藥品安全風(fēng)險，依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國**管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等法律法規(guī)，結(jié)合監(jiān)管實際，我局制定了《藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查缺陷整改指南（試行）》，現(xiàn)予發(fā)布。

       特此通告。

       遼寧省藥品監(jiān)督管理局

       2021年2月10日

       藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查缺陷整改指南

       （試行）

       一、適用范圍

       遼寧省內(nèi)藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)對遼寧省藥品監(jiān)督管理局實施許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查等監(jiān)督檢查過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷所進行的整改，適用本指南。

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)缺陷及整改的實際情況，基于本指南提出的通用性要求，在整改過程中予以細(xì)化和完善。

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)對遼寧省藥品監(jiān)督管理局基于監(jiān)督檢查作出的風(fēng)險提示或告誡，可參照本指南進行整改。

       二、基本原則

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)在實施整改時，要突出體現(xiàn)針對性、系統(tǒng)性、科學(xué)性、有效性原則，從監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷入手，運用風(fēng)險管理理念，圍繞品種特性和控制要點，深入調(diào)查、全面分析缺陷產(chǎn)生的根本原因，科學(xué)評估對藥品質(zhì)量的潛在影響，采取與之相適應(yīng)的風(fēng)險控制措施，制定有針對性的糾正預(yù)防措施，舉一反三系統(tǒng)整改，并對糾正預(yù)防措施的實施結(jié)果和整改效果進行審核評價。通過定期開展風(fēng)險回顧，持續(xù)確認(rèn)糾正預(yù)防措施的有效性，實現(xiàn)風(fēng)險閉環(huán)，確保上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)在整改實施過程中，要注重不同缺陷之間的關(guān)聯(lián)性，強化組織協(xié)調(diào)和部門之間的溝通協(xié)作；要明確并落實調(diào)查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改審核、整改效果評價、整改報告撰寫等各環(huán)節(jié)的整改責(zé)任，通過逐級審核層層把關(guān)。整改實施的全過程要做到見人、見事、見責(zé)任、見措施、見成效，杜絕整改走過場、形式化、就事論事。

       三、整改要求

       （一）整改責(zé)任落實

       1.法定代表人或主要負(fù)責(zé)人

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人或主要負(fù)責(zé)人，作為企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的最高管理者，要切實發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)作用，對缺陷整改全面負(fù)責(zé)；要做好缺陷整改的組織策劃，提供必要的人力資源和資金保障，確保質(zhì)量管理部門獨立行使監(jiān)督評價職責(zé)，嚴(yán)格要求缺陷相關(guān)部門密切溝通，高效落實質(zhì)量管理部門提出的整改要求，保證缺陷整改有效實施；要通過實施整改，系統(tǒng)地解決企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理當(dāng)中存在的實際問題。

       2.質(zhì)量負(fù)責(zé)人

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人，要切實履行質(zhì)量管理職責(zé)，組織質(zhì)量管理部門參與各項缺陷的調(diào)查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改審核、整改效果評價等整改過程；要監(jiān)督缺陷整改責(zé)任部門按照計劃全面落實整改要求；要組織質(zhì)量管理部門對缺陷整改責(zé)任部門的整改結(jié)論進行評價，并提出改進建議，確保采取的風(fēng)險控制措施能夠有效防控風(fēng)險；要組織質(zhì)量管理部門撰寫整改報告，并進行審核批準(zhǔn)。

       3.缺陷整改責(zé)任部門

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的缺陷整改相關(guān)責(zé)任部門，要主動落實整改責(zé)任，認(rèn)真履行調(diào)查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改實施、整改審核等職責(zé)，保證缺陷整改按照計劃推進實施；要在缺陷整改過程中追根溯源開展調(diào)查評估，并主動配合其他部門開展關(guān)聯(lián)性調(diào)查，深入分析缺陷成因及其關(guān)聯(lián)性因素，及時糾正預(yù)防系統(tǒng)性風(fēng)險隱患，保證缺陷整改的質(zhì)量和效果。

       （二）缺陷整改要求

       1.調(diào)查分析

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要遵循科學(xué)、客觀的原則，結(jié)合企業(yè)組織機構(gòu)、產(chǎn)品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)質(zhì)量管理要點等，以充分的研究驗證和數(shù)據(jù)分析為依據(jù)，開展缺陷根本原因調(diào)查，排查缺陷成因及可能因素。

       2.風(fēng)險評估

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要基于人員管理、廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等各環(huán)節(jié)的調(diào)查分析情況，結(jié)合品種特性、適應(yīng)癥、使用人群及市場銷售狀況等因素，綜合評估缺陷造成危害的可能性和嚴(yán)重性，評估其對質(zhì)量管理體系某一環(huán)節(jié)、相關(guān)環(huán)節(jié)直至整個質(zhì)量管理體系的影響。

       3.風(fēng)險控制

       （1）明確存在安全隱患的風(fēng)險控制

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要依據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，對識別出的法律法規(guī)符合性風(fēng)險，上市藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性風(fēng)險，以及可能引發(fā)的輿情風(fēng)險等，立即采取與風(fēng)險級別相適應(yīng)的風(fēng)險控制措施（如主動召回、暫停銷售、暫停生產(chǎn)等），合理確定風(fēng)險控制范圍，及時消除危害，將藥品安全風(fēng)險降低至可控、可接受程度。

       （2）改進生產(chǎn)質(zhì)量管理的風(fēng)險控制

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要依據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，根據(jù)缺陷成因及其潛在影響，制定實施糾正預(yù)防措施，及時有效地管控不同級別的風(fēng)險，持續(xù)改進質(zhì)量管理體系，提升生產(chǎn)質(zhì)量管理能力，防止同類缺陷再次發(fā)生。

       ①糾正措施

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)實施的糾正措施，要確保與缺陷成因及產(chǎn)生風(fēng)險的級別相適應(yīng)，防止其不利影響進一步擴大，按照整改時限要求推進落實，并對糾正措施的有效性進行評估和確認(rèn)。

       ②預(yù)防措施

       為避免同類缺陷再次發(fā)生，避免與缺陷相關(guān)的環(huán)節(jié)、相關(guān)的產(chǎn)品等受到類似影響，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要合理制定預(yù)防措施并組織實施。同時，要制定風(fēng)險回顧計劃，持續(xù)確認(rèn)糾正預(yù)防措施的有效性。

       4.整改審核

       缺陷整改完成后，缺陷整改責(zé)任部門負(fù)責(zé)人要對整改情況進行審核，逐項形成整改結(jié)論。如在整改時限內(nèi)不能完成整改的，如驗證、穩(wěn)定性考察、設(shè)備變更、車間改擴建等，缺陷整改責(zé)任部門要制定切實可行的整改計劃，并對未完成整改的缺陷可能繼續(xù)產(chǎn)生的影響進行評估，確保所產(chǎn)生的風(fēng)險可控、可接受。整改結(jié)論和整改計劃均應(yīng)履行審核批準(zhǔn)程序，整改計劃要明確跟進落實的責(zé)任人。

       5.整改效果評價

       缺陷整改責(zé)任部門完成整改后，質(zhì)量管理部門要匯總各責(zé)任部門的整改情況、整改結(jié)論、整改計劃（如有），對整改措施的有效性逐項進行評價。對于評價結(jié)果認(rèn)為整改措施不充分、整改結(jié)果不符合預(yù)期的，應(yīng)要求相關(guān)責(zé)任部門采取進一步的整改措施，直至整改落實到位。

       （三）整改報告撰寫

       質(zhì)量管理部門確認(rèn)所有缺陷均已整改到位后，組織撰寫整改報告。整改報告要確保內(nèi)容真實完整，表述清晰準(zhǔn)確，如實反映整改實施情況。整改報告應(yīng)至少包含缺陷描述、缺陷調(diào)查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改審核、整改效果評價等內(nèi)容，針對缺陷成因及風(fēng)險評估情況，逐項描述風(fēng)險控制措施及實施結(jié)果，并注明具體的責(zé)任部門和責(zé)任人。

       質(zhì)量管理部門完成整改報告撰寫后，要履行審核批準(zhǔn)程序，提請質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，并匯總?cè)毕菡倪^程中產(chǎn)生的文件、記錄等證明性材料，隨整改報告一并歸檔備查。

       （四）整改報告提交

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)向藥品監(jiān)管部門提交整改報告時，應(yīng)將監(jiān)督檢查判定為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷以及涉及廠房設(shè)施、生產(chǎn)檢驗條件變化和檢驗檢測結(jié)果的缺陷的相關(guān)證明性材料隨整改報告一并報送，并保證其真實性和一致性。對于在規(guī)定時限內(nèi)不能完成整改的，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)可將制定的整改計劃作為對應(yīng)缺陷的階段整改完成情況列入整改報告，并說明相關(guān)影響的評估結(jié)果及臨時采取的風(fēng)險控制措施。

       在整改計劃全部完成后，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照本指南要求形成補充整改報告，經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，報送藥品監(jiān)管部門。

       四、整改報告示例

       為有助于藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)理解和把握本指南關(guān)于調(diào)查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改審核等整改環(huán)節(jié)的規(guī)范要求，在整改實施過程中有所遵循和參考，以下通過一個虛擬案例進行具體闡述：

       1.缺陷描述

       某企業(yè)《成品審核放行規(guī)程》規(guī)定由質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)成品放行，但該文件及人員崗位職責(zé)中未明確界定各層級人員在成品審核放行中的具體工作職責(zé)、工作內(nèi)容及工作要求?，F(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)在批號為20190803、20190804、20190805、20190901、20190902的A注射液的成品放行審核過程中，各級人員均未發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)單雜I、單雜II的計算差錯，成品放行審核過程失控。企業(yè)對臨時轉(zhuǎn)崗的檢驗員B培訓(xùn)不到位，變更管理存在不足。上述批次A注射液的有關(guān)物質(zhì)檢查，采用自身對照法測定單雜I、單雜II及其他未知雜質(zhì)，相關(guān)檢驗記錄顯示，檢驗員B在有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果計算過程中，誤將單雜II的校正因子和峰面積用于單雜I的計算（單雜I、單雜II的校正因子和標(biāo)準(zhǔn)限值均不同），導(dǎo)致單雜I、單雜II的檢驗結(jié)果錯誤，上述產(chǎn)品已經(jīng)放行，其中批號為20190803、20190804的A注射液已上市銷售。檢查組現(xiàn)場要求企業(yè)擴大調(diào)查范圍，評估在庫產(chǎn)品及已上市產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險，并采取必要的風(fēng)險控制措施。

       2.調(diào)查分析

       按照崗位職責(zé)，由質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、QC負(fù)責(zé)人組織對該項缺陷進行調(diào)查和分析。

       **年**月**日，我公司組織召開調(diào)查分析會，質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、批記錄審核人員D、QC負(fù)責(zé)人、QC檢驗員B、檢驗復(fù)核人員C參會。參會人員對A注射液有關(guān)物質(zhì)檢驗操作規(guī)程和成品檢驗記錄進行審核，單雜I、單雜II的計算使用同一計算公式，記錄中單雜I、單雜II的校正因子均以f標(biāo)示，計算中存在混淆風(fēng)險。檢驗員B臨時由其他產(chǎn)品的檢驗崗位調(diào)轉(zhuǎn)到A注射液的成品檢驗崗位，崗前培訓(xùn)僅以檢驗員B自學(xué)崗位操作規(guī)程的方式開展，人員變更情況未履行變更控制程序，且在成品審核放行記錄中未體現(xiàn)該項變更。檢驗復(fù)核人員C缺少A注射液的檢驗經(jīng)驗，后續(xù)批記錄審核人員對該項記錄未重點關(guān)注，導(dǎo)致成品放行審核層層失控。

       會議要求QC部門立即開展全面自查，QA批記錄審核人員參與并監(jiān)督實施。進一步追查檢驗員B臨時轉(zhuǎn)崗承擔(dān)A注射液檢驗的相關(guān)成品檢驗記錄，由具有A注射液檢驗經(jīng)驗的人員對檢驗員B的成品檢驗記錄進行再次審核，確認(rèn)檢驗結(jié)果是否符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。QC部門排查其他產(chǎn)品檢驗崗位是否存在臨時變更檢驗人員的情況，對相關(guān)檢驗記錄進行再次審核。

       會議決定，在缺陷調(diào)查分析、風(fēng)險評估期間，將已審核放行的A注射液在庫產(chǎn)品及存在類似情況的其他產(chǎn)品變更為待驗狀態(tài)，暫停放行和銷售。

       缺陷調(diào)查及分析責(zé)任部門：質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部。

       缺陷調(diào)查及分析責(zé)任人：質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、批記錄審核人員D、QC負(fù)責(zé)人、QC檢驗員B、檢驗復(fù)核人員C。

       缺陷整改責(zé)任部門：質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部。

       缺陷整改責(zé)任人：質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、批記錄審核人員D、QC負(fù)責(zé)人、QC檢驗員B、檢驗復(fù)核人員C。

       3.風(fēng)險評估

       **年**月**日，企業(yè)法定代表人或企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、批記錄審核人員D、QC負(fù)責(zé)人、QC檢驗員B、檢驗復(fù)核人員C及檢驗記錄再審核人員參加風(fēng)險評估會。根據(jù)調(diào)查分析情況及檢驗記錄再次審核結(jié)果，對相關(guān)已上市銷售的產(chǎn)品進行風(fēng)險評估，分類提出風(fēng)險控制及整改意見。

       經(jīng)再次審核，其中，***批次A注射液檢驗記錄存在計算錯誤，**批次已上市銷售，**批次已放行但未上市銷售，均未發(fā)現(xiàn)不符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的情況，但發(fā)現(xiàn)有***批次接近國家標(biāo)準(zhǔn)限度。其他檢驗人員變更及檢驗記錄未發(fā)現(xiàn)存在計算錯誤的情況。

       回顧A注射液的持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)在有效期存在線性升高的趨勢。經(jīng)綜合評估，判定批號為20190802、20190903、20190904的A注射液存在有效期內(nèi)有關(guān)物質(zhì)超出國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的風(fēng)險，決定對已上市銷售的批號為20190802、20190903的A注射液啟動召回，對未上市銷售的批號為20190904的A注射液不予放行。

       風(fēng)險評估責(zé)任部門：質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部。

       風(fēng)險評估責(zé)任人：企業(yè)法定代表人或企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、QC負(fù)責(zé)人、檢驗記錄再審核人員。

       4.風(fēng)險控制

       依據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，質(zhì)量保證部和質(zhì)量控制部制定相應(yīng)的風(fēng)險控制措施，并按計劃組織實施。

       4.1明確存在安全隱患的風(fēng)險控制

       對已上市銷售的20190802、20190903批次A注射液立即啟動主動召回措施，追溯銷售流向信息，通知相關(guān)藥品經(jīng)營企業(yè)，暫停銷售相關(guān)批次產(chǎn)品。將未上市銷售的20190904批次A注射液在庫產(chǎn)品調(diào)整為待驗狀態(tài)，實施嚴(yán)格管控，暫停銷售，并將召回計劃和召回評估報告及時向省藥品監(jiān)督管理局駐地稽查處報告。

       4.2糾正措施

       4.2.1對再次審核結(jié)果為接近國家標(biāo)準(zhǔn)限度的相關(guān)批次產(chǎn)品開展調(diào)查，重點從原料藥質(zhì)量、原料藥儲存條件、滅菌設(shè)備的運行和維護保養(yǎng)、生產(chǎn)過程控制（如生產(chǎn)時間是否超出驗證范圍、配液溫度是否與工藝驗證一致、最終滅菌溫度和時間是否發(fā)生偏離）等方面進行排查分析，并將使用相同批次原料藥生產(chǎn)的其他批次A注射液以及同一時間周期使用相同滅菌設(shè)備進行最終滅菌其他批次A注射液納入調(diào)查范圍。

       經(jīng)調(diào)查，前述有關(guān)物質(zhì)接近國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的相關(guān)批次產(chǎn)品均使用設(shè)備編號為SZZZ02的滅菌設(shè)備進行的最終滅菌，且該設(shè)備曾在**月**日A注射液生產(chǎn)時發(fā)生一起偏差，該偏差發(fā)生后，設(shè)備部更換了該設(shè)備的溫度控制探頭，而上述批次產(chǎn)品的生產(chǎn)時間均為溫度控制探頭更換之前，具有明顯的關(guān)聯(lián)性。經(jīng)評估，該偏差未對其他批次A注射液的生產(chǎn)造成不利影響，相關(guān)風(fēng)險已得到有效控制。

       4.2.2修訂了《成品審核放行規(guī)程》，進一步明確和細(xì)化了從事物料、中間產(chǎn)品、成品審核放行的各級人員的工作職責(zé)和審核內(nèi)容，規(guī)定了審核要求，強化相關(guān)人員的質(zhì)量責(zé)任意識，完善了審核放行管理程序。對于成品審核放行的相關(guān)人員和A注射液成品檢驗相關(guān)人員進行了崗位職責(zé)和崗位操作規(guī)程培訓(xùn)，并對培訓(xùn)效果進行了評估。

       4.2.3修訂了A注射液成品檢驗記錄模板，以f1、f2表示單雜I、單雜II的校正因子，避免計算過程中發(fā)生差錯，并對相關(guān)人員進行了針對性培訓(xùn)，對培訓(xùn)效果進行了評估。

       實施糾正措施的責(zé)任部門：質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部、物控部、銷售部。

       實施糾正措施的責(zé)任人：企業(yè)法定代表人或企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、***（質(zhì)量保證部）、***（質(zhì)量控制部）、***（生產(chǎn)部）、***（物控部）、***（銷售部）。

       4.3預(yù)防措施

       4.3.1將與藥品生產(chǎn)、檢驗相關(guān)人員的變更納入變更管理，并對變更控制情況進行審核，必要時，應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在成品審核放行記錄中。

       4.3.2加強崗位操作人員調(diào)整的培訓(xùn)、考核管理，明確崗位操作人員的上崗資格。

       4.3.3完善企業(yè)內(nèi)部自檢機制，細(xì)化自檢內(nèi)容及要求，以確保質(zhì)量管理體系有效運行。

       實施預(yù)防措施的責(zé)任部門：質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部。

       實施預(yù)防措施的責(zé)任人：***（質(zhì)量保證部）、***（質(zhì)量控制部）、***（生產(chǎn)部）。

       5.整改審核

       經(jīng)質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部、物控部、銷售部對本部門風(fēng)險控制措施實施情況的審核，截至**年**月**日，20190802、20190903批次A注射液已完成召回，產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險得到有效控制，相關(guān)文件記錄完成修訂、審批、分發(fā)，相關(guān)人員通過了培訓(xùn)、考核，各項糾正預(yù)防措施均得以有效實施。

       此項缺陷已完成整改，缺陷整改審核意見已報告質(zhì)量保證部。

       整改審核責(zé)任部門：質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部、物控部、銷售部。

       整改審核責(zé)任人：***（質(zhì)量保證部）、***（質(zhì)量控制部）、***（生產(chǎn)部）、***（物控部）、***（銷售部）。