歐洲中部時(shí)間2021年1月20日下午，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會(huì)建議Merck KGaA（德國(guó)默克）終止其Bintrafusp alfa的一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） III期臨床試驗(yàn)。
Bintrafusp alfa即為大名鼎鼎的M7824，是一種雙功能的融合蛋白。它同時(shí)靶向兩個(gè)免疫抑制途徑：TGF-β和抗程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)，它們通常被癌細(xì)胞用于逃避免疫系統(tǒng)。PD-1/PD-L1通路現(xiàn)在已經(jīng)有了很多的研究，此處就不再贅述了。TGF-β是一種有效的抑制免疫的細(xì)胞因子，對(duì)多數(shù)免疫細(xì)胞(樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、CD4 +、CD8 +細(xì)胞)有作用。TGF- β也刺激免疫抑制調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的分化。TGF-β通過(guò)下調(diào)五個(gè)細(xì)胞**基因(穿孔素、顆粒酶A/B、Fas配體和干擾素)來(lái)調(diào)節(jié)CTL的殺傷作用。TGF-β在TME中的信號(hào)傳導(dǎo)與不良預(yù)后有關(guān)。TME中的細(xì)胞分泌的TGF- β可以抑制免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。
TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤微環(huán)境（圖片:參考文獻(xiàn)4）
M7824由兩個(gè)部分構(gòu)成：一端是能夠識(shí)別結(jié)合PD-L1的抗體結(jié)構(gòu)（Y），類(lèi)似于已經(jīng)上市的PD-L1抗體；另一端是可以結(jié)合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周?chē)侔┑腡GF-β的水平。
M7824的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制（圖片：文獻(xiàn)5，6）
輝煌的早期臨床試驗(yàn)
在 2018 年 ASCO 年會(huì)上，Merck KGaA公布了 M7824 在NSCLC的臨床數(shù)據(jù)，確實(shí)很驚艷。
非小細(xì)胞肺癌：有效率最高達(dá)71.4%
臨床設(shè)計(jì)：招募了80例沒(méi)有用過(guò)PD-1抑制劑的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中40例使用500mg劑量，另外40例使用1200mg劑量，2周一次。
臨床數(shù)據(jù)：
在1200mg劑量組的40例患者中，M7824的有效率明顯高于PD-1的歷史數(shù)據(jù)，顯示出了"升級(jí)版PD-1"的潛力，具體如下：
在所有40例患者中，M7824的有效率高達(dá)27.5%，而PD-1一般只有18%；
在PD-L1陽(yáng)性患者中，M7824的有效率高達(dá)40.7%，而PD-1一般只有18-27%；
在PD-L1高表達(dá)患者中，M7824的有效率高達(dá)71.4%，而PD-1一般只有29-44%。
基于以上優(yōu)異的臨床試驗(yàn)結(jié)果，2019年2月，葛蘭素史克（GSK）以總額高達(dá)37億英鎊與Merck KGaA簽署了一項(xiàng)合作協(xié)議，授權(quán)引入M7824雙功能融合蛋白免疫療法。
在2020年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，更新了M7824二線治療晚期NSCLC的3年隨訪數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，40例接受1200mg q2w劑量的患者，3年總生存（OS）率達(dá)到23.3%，在PD-L1超高表達(dá)（≥80%）人群中，3年OS率可達(dá)到66.7%。
M7824優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，一度使其成為轟動(dòng)業(yè)界的新星。
不過(guò)，在近日發(fā)布的M7824 III期研究中（名為INTR PID Lung0037），結(jié)果卻令人失望。
該研究納入了EGFR/ALK/ROS1/BRAF陰性的PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）晚期NSCLC患者，一線使用M7824或帕博利珠單抗治療。
在回顧該研究的數(shù)據(jù)時(shí)，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）于2021年1月19日建議停止該臨床試驗(yàn)，因?yàn)樵撗芯坎惶赡苓_(dá)到主要療效終點(diǎn)（根據(jù)https://clinicaltrials.gov，主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期和OS），因此Merck KGaA決定停止該研究。
臨床試驗(yàn)失敗的原因
M7824在肺癌一線的失敗告訴我們，在腫瘤新藥井噴式問(wèn)世的時(shí)代，必須冷靜、客觀看待這些研發(fā)中的藥物。新藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)成功率很低的活動(dòng)，藥物從I期臨床試驗(yàn)開(kāi)始要花很多的精力和資源，因此，臨床試驗(yàn)失敗的成本非常高。
根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床I、II、III期的成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%， II期的失敗率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于I期和III期?？傮w看，從I期到上市，臨床研究的成功率不到10%，其中腫瘤藥的成功率更低。
在不同臨床研究階段，臨床試驗(yàn)失敗的原因有所不同。臨床I期失敗最多的原因是安全性，因有效性失敗的比例不足9%；到臨床II期，失敗最多的原因是有效性，比例達(dá)35%；而到了臨床III期，有效性作為最主要的失敗原因，占比高達(dá)55%。
免疫治療未來(lái)之路怎么走？
免疫治療藥物的單藥療效有限，許多PD-1/PD-L1單抗現(xiàn)階段的研發(fā)都采用聯(lián)合增效的策略。比如，在NSCLC一線治療中，免疫+化療、免疫+抗血管生成+化療、免疫+免疫治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，免疫治療單打獨(dú)斗時(shí)代已過(guò)。同理，"二代PD-1"聯(lián)合其他方案治療是否能取得療效新高，值得期待。
綜上，盡管M7824的這項(xiàng)研究并不順利，但一線肺癌失敗不等于這個(gè)產(chǎn)品就不能上市了，在TGF-β靶點(diǎn)更關(guān)鍵、且標(biāo)準(zhǔn)療法不是帕博利珠單抗的腫瘤治療中還可能有一席之地。新藥研發(fā)不易，最后還是希望 M7824能在其他瘤種中打個(gè)翻身仗。
參考來(lái)源：
1.Chen W, Ten Dijke P. Immunoregulation by members of the TGFβ superfamily. Nat Rev Immunol. 2016 Nov 25;16(12):723-740. doi: 10.1038/nri.2016.112. PMID: 27885276.
2.Batlle E, Massagué J. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024. PMID: 30995507; PMCID: PMC7507121.
3.Thomas DA, Massagué J. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance. Cancer Cell. 2005 Nov;8(5):369-80. doi: 10.1016/j.ccr.2005.10.012. PMID: 16286245.
4.Huynh LK, Hipolito CJ, Ten Dijke P. A Perspective on the Development of TGF-β Inhibitors for Cancer Treatment. Biomolecules. 2019 Nov 17;9(11):743. doi: 10.3390/biom9110743. PMID: 31744193; PMCID: PMC6921009.
5.https://www.merckgroup.com/en/news/m7824-2019-02-05.html.
6.Byoung Chul Cho et al 2020 ASCO abs 9558.
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