眾所周知，阿茲海默癥領(lǐng)域一直是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，臨床失敗率高達(dá)99.6%。盡管各大制藥公司頻頻吹響有關(guān)該領(lǐng)域新藥研發(fā)的號角，但卻大都以失敗告終。最近，阿茲海默癥新藥臨床失利再添一員。
1月18日，Biohaven制藥在其官網(wǎng)公布了旗下EAAT2抑制劑troriluzole治療輕中度阿爾茨海默癥II/III期臨床研究，48周后治療組未達(dá)到主要臨床終點，同時在海馬體量的關(guān)鍵次要指標(biāo)上也未能擊敗安慰劑。
troriluzole是被批準(zhǔn)用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的riluzole的前藥。ALS是一種與高水平谷氨酸有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，而阿茲海默癥的一個特征同樣也是谷氨酸活性過度。troriluzole能夠通過增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體（EAAT2）的表達(dá)和功能來增加對突觸谷氨酸的攝取，從而降低谷氨酸的突觸水平。
這項失利的II/III期臨床研究主要終點為觀察48周曲利唑治療后，患者在阿爾茨海默病評估量表-認(rèn)知分量表11(ADAS-cog)和臨床癡呆評定量表(CDR-SB)評分上有沒有統(tǒng)計學(xué)差異，次要終點為通過磁共振成像（MRI）評估的海馬體積，然而結(jié)果卻不夠理想。
在97例輕度AD患者組成的亞組分析中，48周治療后，48名曲利唑亞組受試者基線時海馬體積的平均變形變化為-1.1%，而安慰劑組為-1.6%。p值為0.2。該公司表示，亞組分析顯示“潛在益處的無顯著數(shù)值差異”和“曲利唑?qū)υ缙诩膊』颊叩臐撛谏飳W(xué)效應(yīng)”
在安全性和耐受性方面，患者以每天一次280 mg的劑量使用troriluzole的治療相對耐受，并且顯示出與先前troriluzole的研究一致的安全性。Biohaven公司計劃修改正在進(jìn)行的troriluzole在輕度AD患者中的長期擴(kuò)展研究，使其能夠繼續(xù)治療，以收集更多的臨床和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。
據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)，1998-2017年期間全球已有146個AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4藥物成功上市，平均而言，阿茲海默癥新藥臨床成功率僅為2.7%。在失敗的藥物中，4%為tau蛋白機(jī)制，15%為β淀粉樣蛋白機(jī)制，19%為神經(jīng)炎癥機(jī)制，26%為神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制，而36%為其他機(jī)制。從這些數(shù)據(jù)中，不難看出阿茲海默癥新藥研發(fā)的難度之高。
當(dāng)然，承受藥物研發(fā)失利的風(fēng)險、不斷在失敗中試錯正是藥物研發(fā)人員的可貴之處。一周前另一款阿茲海默癥新藥給該領(lǐng)域的企業(yè)及研究人員帶來了信心。
禮來公司旗下donanemab在一項2期臨床試驗中達(dá)到主要臨床終點，與安慰劑相比，donanemab可顯著減緩早期阿爾茲海默病疾病進(jìn)展，患者認(rèn)知和日常功能復(fù)合指標(biāo)（iADRS）下降較安慰劑減緩了32%。
值得說明的是，這是一款證明去除Aβ蛋白可帶來更好的臨床結(jié)果的研究，在一定程度上為近年來屢遭質(zhì)疑的“淀粉樣蛋白假說”“正名”。
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