最早由Warner-Lambert公司研制成功，為HMG-CoA還原酶抑制劑，于1997年在美國上市，用于治療高膽固醇血癥和冠心??；2000年，輝瑞公司（當(dāng)時已有大批關(guān)于阿托伐他汀的專利）以824億美元并購Warner-Lambert公司；2004年，阿托伐他汀成為歷史上第一個銷售額過百億美元的藥物（峰值近于130億美元）；專利期銷售額累計超過1300億美元。

       02

       核心專利分布

       化合物專利，專利號為US4681893，申請時間1986年5月30日，授權(quán)時間1987年7月21日，自藥品上市后，專利最長延長至2010年3月24日。

       晶型專利，專利號為US5969156，最早提交時間為1995年7月17日（即優(yōu)先權(quán)日），是一個“臨時專利申請”，1996年7月8日提交了正式專利申請，專利期限從正式專利申請日起20年至2016年7月8日；另外加上兒科保護(hù)期6個月，專利保護(hù)期的最后時間為2017年1月8日。

       2002年7月10日，阿托伐他汀相關(guān)的晶型專利在我國授權(quán)(申請?zhí)枺?6195564.3，申請日：1996年7月8日)。后經(jīng)歷無效，一審、二審、直至最高院，最終被宣布全部無效。

       PS：本案專利的歐洲同族專利EP848705B被Teva和LEK兩個公司提出異議，最終于2009年2月25日因為公開不充分被撤銷了專利權(quán)。本案專利的日本同族專利JP3296564B2也在2012年2月15日被宣告無效（2010-800235號）。在美國本土，其美國同族專利US5969156A從1999年授權(quán)后紛爭不斷，直到2012年2月6日還有有關(guān)該專利的起訴。

       03

       國內(nèi)案件無效過程

       ☆~2007年初專利權(quán)人（輝瑞）向北京市一中院提起民事訴訟，指控北京嘉林藥業(yè)股份有限公司（以下稱“嘉林公司”）生產(chǎn)和上市銷售的仿制藥“阿樂”侵犯了該專利權(quán)（原研藥為輝瑞公司的“立普妥”），后原告因證據(jù)不足而不得不撤回起訴。

       ☆~2007年6月至2008年5月，嘉林公司以及張楚（公益訴訟）先后三次就該阿托伐他汀鈣I型晶體專利權(quán)向國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會提出無效宣告請求。

       ☆~復(fù)審委組成了擴(kuò)大的5人合議組審理此案，兩次開庭口頭審理此案，并于2009年中旬作出第13582號審查決定，認(rèn)定本專利說明書沒有對專利保護(hù)的水合物晶體發(fā)明做出清楚、完整的說明，因而宣告其全部無效。

       ☆~專利權(quán)人不服第13582號審查決定，向北京一中院提起行政訴訟，嘉林公司作為第三人參與該訴訟。一審法院經(jīng)開庭審理，于2010年5月14日作出（2009）一中知行初字第2710號行政判決書，判決維持了第13582號審查決定。

       ☆~專利權(quán)人不服一中知行初字第2710號行政判決，向北京高院提起上訴，嘉林公司作為第三人參與該上訴程序。在二審法院開庭審理時，專利權(quán)人補(bǔ)充提交了一份實(shí)驗報告，意在表明，按照說明書中的一般公開和實(shí)施例的具體公開內(nèi)容，能夠制備得到權(quán)利要求3限定的、含3摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。二審法院審理后，于2012年5月15日做出高行終字第1489號行政判決書，判決撤銷一審判決、撤銷第13582號審查決定、判決復(fù)審委就第ZL96195564.3號發(fā)明專利重新做出無效宣告請求審查決定。

       ☆~復(fù)審委和嘉林公司都不服高行終字第1489號二審判決，分別向最高人民法院提起再審申請；為了檢驗實(shí)驗報告的實(shí)驗方法和實(shí)驗結(jié)論是否正確，嘉林公司還委托北京國威知識產(chǎn)權(quán)司法鑒定中心出具了一份司法鑒定意見書并提交到最高法院。

       ☆~最高法院經(jīng)過聽證，于2013年底做出（2013）知行字第16號行政裁定書，裁定本案進(jìn)入正式提審程序。最高法院于2015年4月16日作出了（2014）行提字第8號行政判決，此案最終被全部無效。

       04

       案件爭議焦點(diǎn)

       本案焦點(diǎn)在于說明書中是否充分公開了本專利保護(hù)的含1～8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，主要爭議點(diǎn)有以下：

       1）含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13CNMR是否相同？

       2）根據(jù)說明書公開的內(nèi)容是否能夠確認(rèn)該I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物含有1～8摩爾水？

       3）根據(jù)說明書公開的內(nèi)容本領(lǐng)域技術(shù)人員能否制備得到所述含1～8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物？

       05

       請求人意見

       本領(lǐng)域公知，晶體的結(jié)晶水會在晶胞中站位，得到不同的晶胞結(jié)構(gòu)，從而必然得到不同的XPRD圖譜和固態(tài)13CNMR。同時，權(quán)利要求1的技術(shù)方案在說明書中未得到充分公開；基于類似理由，說明書中也未充分公開權(quán)利要求2的技術(shù)方案。

       權(quán)利要求保護(hù)含1～8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結(jié)晶，但說明書沒有驗證這8種I型結(jié)晶水合物具有相同的XPRD和13CNMR，且無論基于說明書的一般性公開還是基于實(shí)施例的公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員都難以制備得到含1～8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。

       說明書僅斷言I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物能克服無定型的技術(shù)缺陷，但未通過定性或定量實(shí)驗數(shù)據(jù)加以證明，而且，所述缺陷的一部分在本發(fā)明中也同樣存在。另，I型結(jié)晶是有可能降低生物利用度的。

       06

       權(quán)利人意見

       請求人認(rèn)為晶體與不同結(jié)晶水的結(jié)晶水合物必然具有不同的XPRD的主張不能成立，有證據(jù)證明溶劑化和非溶劑化以及含水量不同的晶體可以具有幾乎相同的XPRD。

       本領(lǐng)域技術(shù)人員基于說明書的內(nèi)容可以知道，本專利的X射線衍射圖對應(yīng)的是I型晶體，其含水量可以在一定范圍內(nèi)變化，權(quán)利要求1要求保護(hù)的是含有1~8摩爾水的I型晶體。

       請求人沒有證明水含量不同的晶體其13CNMR必然不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書的內(nèi)容能夠?qū)嵤?quán)利要求2的技術(shù)方案，因此，權(quán)利要求2公開充分。

       說明書公開了本專利含1～8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的結(jié)構(gòu)及其解析數(shù)據(jù)，公開了其制備方法、制備實(shí)施例及其有益效果。有反證表明，水合物晶體中的水可以以結(jié)晶水的形式存在，也可以不以結(jié)晶水的形式存在，有專家證言證明本專利屬于后者。

       07

       無效宣告決定要點(diǎn)

       雖然有證據(jù)表明對于個別化合物來說，溶劑化與非溶劑化的結(jié)晶會具有幾乎完全相同的XPRD，但本領(lǐng)域中，大多物質(zhì)的水合物中的水都會在晶胞中占位而產(chǎn)生不同的XPRD。就某種特定水合物晶體而言，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領(lǐng)域中并沒有統(tǒng)一的教導(dǎo)。另，本專利未提供相應(yīng)證據(jù)。

       權(quán)利要求1～3保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品是通過其組成(阿托伐他汀，水含量)和微觀結(jié)構(gòu)(XPRD或13CNMR)共同定義的，水含量是其產(chǎn)品組成中必不可少的一部分，但是，說明書中僅聲稱其水含量為1～8摩爾，優(yōu)選3摩爾，但沒有提供任何定性或定量的數(shù)據(jù)證明其得到的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中確實(shí)包含1～8摩爾(優(yōu)選3摩爾)水，即使是最 具體的實(shí)施例1也沒有對其產(chǎn)品中的水含量進(jìn)行測定；而且，從其制備方法的步驟、以及用于表征產(chǎn)品晶型的XPRD和13CNMR數(shù)據(jù)及譜圖中也無法確切地推知其產(chǎn)品中必然含有水，更無法推知其中的水含量為1～8摩爾(或3摩爾水)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容無法確認(rèn)權(quán)利要求中保護(hù)的產(chǎn)品。

       本案中，制備實(shí)施例所記載的制備I型結(jié)晶的方法中使用了I型結(jié)晶的晶種，該晶種既是制備方法的原料物質(zhì)之一又是目標(biāo)產(chǎn)物，這樣的制備方法對于所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言無疑是死循環(huán)，無法得到作為原料的I型結(jié)晶也不能得到作為目標(biāo)產(chǎn)物的I型結(jié)晶，該制備實(shí)施例本身實(shí)質(zhì)上并未公開如何制得I型結(jié)晶。

       在這該一般性的制備方法中，某些具體的工藝條件，例如包括結(jié)晶操作中最為重要的條件之一~降溫速度，都未提及，需要探索選擇，其間是否需要創(chuàng)造性勞動抑或需要過度勞動不得而知，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能否制備得到目標(biāo)產(chǎn)物是個疑問。事實(shí)上，I型結(jié)晶確實(shí)難以制備得到，根據(jù)專利權(quán)人所提交的證據(jù)，在已有I型結(jié)晶作為晶種的情況下，重復(fù)實(shí)施例1的方法，實(shí)施例1記載了加熱至少10分鐘，而專利權(quán)人重復(fù)時實(shí)際加熱10小時以上。根據(jù)已有晶種的制備實(shí)施例尚且如此難以制備該結(jié)晶，況乎沒有晶種缺少具體工藝條件的泛泛制備方法。

       08

       最高院認(rèn)定

       技術(shù)方案的再現(xiàn)和是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關(guān)系，應(yīng)首先確認(rèn)本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該技術(shù)方案，然后再確認(rèn)是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果，在不對技術(shù)方案本身是否可以實(shí)現(xiàn)作出確認(rèn)的前提下，其與現(xiàn)有技術(shù)相比是否能夠解決相應(yīng)的技術(shù)問題，并實(shí)現(xiàn)有益的技術(shù)效果均無從談起。本案中，二審法院實(shí)際并沒有考慮本專利權(quán)利要求限定的技術(shù)方案的可實(shí)現(xiàn)性，而是首先考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問題，進(jìn)而考慮與要解決的技術(shù)問題相關(guān)的化學(xué)物理性能參數(shù)，該審理思路不當(dāng)，本院予以糾正。

       沃尼爾?朗伯公司主張本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中水的性質(zhì)為通道水，在特定的1-8摩爾范圍內(nèi)變化，不會對XPRD產(chǎn)生影響。對此，本院認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)表明本領(lǐng)域?qū)τ谀撤N物質(zhì)的水合物中的水到底會不會占位，水的存在或含水量的多寡是否會影響到其XPRD并不存在統(tǒng)一的教導(dǎo)，沃尼爾?朗伯公司應(yīng)對其上述主張?zhí)峁┳C據(jù)予以證明。本專利說明書中僅是聲稱本專利中無水形式和水合形式是等價的，但Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，沃尼爾?朗伯公司并沒有證據(jù)證明。退一步而言，即使如沃尼爾?朗伯公司主張的通道水在水合物中不占位，不影響晶體的XPRD，沃尼爾?朗伯公司也沒有證據(jù)證明本專利權(quán)利要求所限定的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水屬于通道水。

       沃尼爾•朗伯公司認(rèn)可本專利說明書中未測定得到的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀含有多少水，也認(rèn)可通過本專利說明書公開的圖譜本身不能確定對應(yīng)的化合物中水的含量，在說明書僅有聲稱性結(jié)論的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確認(rèn)本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物確實(shí)含有1到8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水。其次，根據(jù)上述嘉林公司提交的證據(jù)4和6中對結(jié)晶水和水合物的定義，本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中所含水的性質(zhì)應(yīng)為結(jié)晶水，不是吸附水。但結(jié)晶水中還包括了通道水和進(jìn)入晶格的占位水等，這些不同存在形式的水與晶體結(jié)合的緊密程度是不同的，直接決定著這些水分子在晶體中存在的穩(wěn)定性。根據(jù)本院查明的本專利說明書的相關(guān)記載，滿足嚴(yán)格藥物要求和規(guī)格、具有更好的存儲穩(wěn)定性同樣屬于本發(fā)明必須要解決的技術(shù)問題，而水合物中含水量和水的存在形式直接影響到上述技術(shù)問題的解決。目前沒有證據(jù)證明本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中水的具體存在形式，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專利說明書的內(nèi)容無法確認(rèn)本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物是否可以解決上述技術(shù)問題。綜上，水含量的確認(rèn)對于確認(rèn)本專利產(chǎn)品而言是必不可少的，與本發(fā)明要解決的技術(shù)問題也密切相關(guān)，由于本專利說明書并未對此進(jìn)行清楚和完整的說明，故不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。

       沃尼爾•朗伯公司在二審中提交天津大學(xué)實(shí)驗報告和在再審中提交證據(jù)7、8均用于證明本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專利說明書公開的內(nèi)容能夠制備得到本專利請求保護(hù)的產(chǎn)品。但如上所述，本專利說明書沒有對Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水進(jìn)行清楚、完整的說明，說明書從根本上已經(jīng)不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，即使沃尼爾•朗伯公司提交的上述實(shí)驗性證據(jù)中最終得到的產(chǎn)品經(jīng)測量確實(shí)為I型結(jié)晶阿托伐他汀三水合物，也不能改變本專利不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定的客觀事實(shí)。

       綜上，本專利說明書不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，二審判決撤銷專利復(fù)審委員會第13582號決定，適用法律錯誤，依法應(yīng)予撤銷。依據(jù)《中華人民共和國行政訴訟法》第五十四條第(一)項、第六十一條第(二)項和《最高人民法院關(guān)于執(zhí)行＜中華人民共和國行政訴訟法＞若干問題的解釋》第七十六條第一款、第七十八條之規(guī)定，判決如下:

       一、撤銷中華人民共和國北京市高級人民法院(2010)高行終字第1489號行政判決。

       二、維持中華人民共和國北京市第一中級人民法院(2009)一中知行初字第2710號行政判決。

       本案一審案件受理費(fèi)和二審案件受理費(fèi)各100元，均由沃尼爾?朗伯有限責(zé)任公司負(fù)擔(dān)。

       本判決為終審判決。

       參考文獻(xiàn)：

       1. Cortellis

       2. 國家知識產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)

       3. 專利復(fù)審委員會官網(wǎng)

       4. 專利 ZL96195564.3

       5. 最高法（2014）行提字第8號行政判決

       6. 《藥物晶型專利保護(hù)》

       7. 從阿托伐他汀和來那度胺專利訴訟案件獲得的啟示~藥物專利中存在的技術(shù)要點(diǎn)隱藏。

       8. 降脂藥阿托伐他汀的美國專利保護(hù)策略。

       9. 阿托伐他汀無效宣告請求案評析。