12月25日，據(jù)CDE官網(wǎng)，Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Patheon Italia S.p.A（簡稱Sobi公司）依帕伐單抗注射液的上市申請擬被納入優(yōu)先審評，這意味著距離這款罕見病HLH藥物在國內(nèi)獲批上市又近一步。
噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)，又稱噬血細(xì)胞綜合征(HPS)，是一組由于免疫系統(tǒng)過度活躍導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征，主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象。根據(jù)發(fā)病原因和機(jī)制的不同，HLH可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH主要由于基因上的缺陷，造成細(xì)胞脫顆粒的過程異常（包括CTL細(xì)胞、NK細(xì)胞殺傷功能的減退），導(dǎo)致免疫系統(tǒng)處于高度激活的狀態(tài)，最終形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起多器官功能損傷，甚至多器官衰竭，主要表現(xiàn)為干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）以及白介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子釋放明顯增多，其中IFN-γ是最主要的驅(qū)動因素。而繼發(fā)性HLH主要由病毒(如EB病毒、巨細(xì)胞病毒）感染、風(fēng)濕性免疫疾病或腫瘤引起，其中腫瘤相關(guān)HLH的明顯特點是IFN-γ水平升高的程度不如IL-10高，而風(fēng)濕免疫性疾病引起的HLH，也叫巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS），主要特征為IFN-γ和IL-6顯著升高而IL-10升高不明顯。對于原發(fā)性HLH，造血干細(xì)胞移植（HSCT）是唯一的治愈方法。但由于細(xì)胞因子風(fēng)暴和移植物免疫排斥反應(yīng)，患者應(yīng)避免在疾病活動期接受HSCT，需要快速控制高炎癥狀況。
目前國際上推崇的HLH治療方案有HLH-94方案和HLH-04方案，這兩個方案均包括了3種關(guān)鍵藥物，即地塞米松、VP-16（即依托泊苷）和環(huán)孢菌素A，其中HLH-04方案里面環(huán)孢菌素的應(yīng)用時間前移，其他與HLH-94方案無差別。近年來，隨著靶向治療藥物的研究，像JAKA-STAT通路抑制劑、CD20單抗、CD52拮抗劑和IFN-γ抗體等靶向藥物也被開發(fā)用于治療HLH。但在國內(nèi)，目前還沒有任何一款靶向藥物被批準(zhǔn)用于治療HLH。
依帕伐單抗（emapalumab-lzsg）是Novimmune SA公司研制的一款I(lǐng)FN-γ抗體，2018年5月Sobi以4.52億美元收購Novimmune SA獲得該藥物。2018年11月，該藥在美國被FDA批準(zhǔn)，用于難治性、復(fù)發(fā)性或進(jìn)展性疾病或?qū)ΤＲ?guī)HLH療法不耐受的原發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）兒童（新生兒及以上）和成人患者的治療，商品名為Gamifant。
而Gamifant在美國獲批是基于一項全球性、多中心、開放標(biāo)簽、單臂關(guān)鍵性II/III期研究（NCT01818492）的數(shù)據(jù)。該研究入組34例原發(fā)性HLH患者，其中有79.4%（n=27/34）的患者經(jīng)基因檢測診斷為原發(fā)性HLH，而難治性隊列中有81.5%（n=22/27）為原發(fā)性HLH。研究中Gamifant與地塞米松同時用藥，其中地塞米松劑量在研究期間可以逐漸。
結(jié)果顯示：（1）整個研究患者組（n=34）中，治療結(jié)束時的總緩解率為64.7%（n=22/34，p=0.0031）、達(dá)到緩解的中位時間為8.0天、累計緩解時間占治療時間的75.7%、有64.7%的患者（n=22/34）繼續(xù)接受了造血干細(xì)胞移植、患者移植后的存活率為90.9%（n=20/22）；（2）難治性隊列（n=27）中，治療結(jié)束時的總緩解率為63.0%（n=17/27，p=0.0134）、達(dá)到緩解的中位時間為8.0天、累計緩解時間占治療時間的75.4%、有70.4%的患者（n=19/27）繼續(xù)接受了造血干細(xì)胞移植、患者移植后的存活率為89.5%（n=17/19）。
安全性方面，研究中報告的最常見不良反應(yīng)為感染（056%）、高血壓（41%）、輸液相關(guān)不良反應(yīng)（27%）和發(fā)燒（24%）。
據(jù)CDE官網(wǎng)，依帕伐單抗未在國內(nèi)申報臨床，而是直接報產(chǎn)，推測是豁免臨床。近年來隨著國家對罕見病的重視，以及藥品審批政策的改革，國外藥品在國內(nèi)上市時間越來越短，期待該藥可以早日在國內(nèi)獲批，造福HLH患者。
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