轉(zhuǎn)眼間又到了年末，2020年是不平凡的一年，這一年很多學(xué)術(shù)會議首次以線上形式舉行，但這并沒有阻擋科研工作者和醫(yī)務(wù)人員的熱情，肺癌領(lǐng)域迎來了數(shù)據(jù)爆發(fā)披露，帶來了全球的學(xué)術(shù)熱潮。為了便于大家學(xué)習(xí)，筆者盤點(diǎn)了本年度肺癌領(lǐng)域重磅研究，希望對大家有所幫助。

       靶向治療

       ADAURA研究

       9月20日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)布了ADAURA III期研究結(jié)果，引起全球肺癌領(lǐng)域?qū)＜业年P(guān)注。該研究是一項隨機(jī)雙盲、全球性、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估IB-IIIA期EGFR敏感突變NSCLC患者手術(shù)完全切除±輔助化療后，分別接受奧希替尼（n=339）和安慰劑（n=343）輔助治療（3年）的療效和安全性。主要終點(diǎn)為研究者評估II-IIIA期患者的無病生存期（DFS）。

       結(jié)果顯示，在470例II-IIIA期患者中，兩組DFS中位隨訪時間分別為22.1個月和14.9個月時，與安慰劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS顯著延長，兩組的中位DFS分別為未達(dá)到和19.6個月（P＜0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。

       總?cè)巳海↖B-IIIA，682例）中，奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為未達(dá)到和27.5個月（HR=0.20，P＜0.001）。兩組的2年DFS率分別為89% vs 52%.

       亞組分析顯示，奧希替尼輔助治療可以為不同特征患者帶來DFS的顯著獲益。所有分期患者均有顯著的DFS獲益，其中IIIA期患者的獲益最為顯著，DFS HR為0.12。無論是否使用過輔助化療，均能從后續(xù)輔助奧希替尼中獲益，其中既往接受過輔助化療的患者獲益更為顯著，DFS HR達(dá)到0.16。

       在總?cè)巳褐?，奧希替尼組和安慰劑組分別有7%（23/339）和18%（61/343）患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)（僅局部復(fù)發(fā)），分別有4%（14/339）和28%（96/343）患者發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（僅遠(yuǎn)處或遠(yuǎn)處伴隨局部復(fù)發(fā)）。

       兩組中，分別有2%和11%患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相關(guān)疾病復(fù)發(fā)或死亡，分別有1%和10%患者發(fā)生CNS復(fù)發(fā)。兩組中，無CNS相關(guān)疾病患者的24個月存活率為98%和85%（HR=0.18），這提示，奧希替尼使降低82%的CNS疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險，兩組的中位CNS無疾病生存期分別為未達(dá)到和48.2個月。

       因此，在臨床實踐中，II-IIIA期EGFR突變患者在術(shù)后是可以推薦用奧希替尼作為輔助治療的方案。

       ALEX研究

       ALK靶點(diǎn)具有"鉆石突變"之稱，在今年，二代、三代ALK-TKI都取得不少重磅進(jìn)展。其中，二代ALK-TKI阿來替尼今年公布了ALEX研究的5年OS結(jié)果。

       ALEX研究是一項全球多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期研究，頭對頭比較了阿來替尼和克唑替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC患者的療效。

       研究結(jié)果顯示，阿來替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為37.8個月和23.0個月，主要終點(diǎn)分析：研究者評估的中位PFS分別為34.8個月（95%CI:17.7個月～NR）和10.9個月（95%CI:9.1個月～12.9個月），阿來替尼組降低57%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001）。阿來替尼組53.3%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展事件，而克唑替尼組則為80.8%。

       亞組分析顯示，對于基線合并CNS轉(zhuǎn)移的患者，阿來替尼組（n=64）和克唑替尼組（n=58）的中位為PFS分別為25.4個月和7.4個月（HR=0.37，95%CI:0.23～0.58）；而對于基線無CNS轉(zhuǎn)移的患者，兩組中位PFS分別為38.6個月和14.8個月（HR=0.46，95%CI:0.31～0.68）。不論患者是否存在基線腦轉(zhuǎn)移，相比克唑替尼組，阿來替尼組有更多患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，46.4%的患者在3年中未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，克唑替尼組只有13.5%患者在3年中未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

       兩組的OS數(shù)據(jù)仍未成熟，但相比克唑替尼組，阿來替尼組降低了31%的死亡風(fēng)險（HR=0.69，95%CI:0.47～1.02）。對于基線有CNS轉(zhuǎn)移的患者，阿來替尼組降低了40%的死亡風(fēng)險（HR=0.60，95%CI:0.34～1.05）；而基線無CNS轉(zhuǎn)移患者，阿來替尼組同樣具有優(yōu)勢，降低23%的死亡風(fēng)險（HR=0.77，95%CI:0.45～1.32）。4年的OS率，阿來替尼組高達(dá)64.5%（95%CI:55.6%～73.4%），而克唑替尼組為52.2%（95%CI:42.6%～64.8%）。

       盡管目前OS數(shù)據(jù)仍未成熟，但可以看到，阿來替尼具有延長OS的趨勢。

       ASCEND系列研究

       ASCEND系列研究奠定了塞瑞替尼在ALK通路治療中不可替代的地位，同時也揭示了不同劑量給藥與副作用、藥物療效之間千絲萬縷關(guān)聯(lián)的故事。

       ASCEND-1為一項開放標(biāo)簽的Ⅰ期研究, 塞瑞替尼通過該臨床研究即獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，獲批給藥劑量為750mg QD空腹。值得注意的是，在ASCEND-1中即發(fā)現(xiàn)，塞瑞替尼在亞洲人群中的療效更為出色，這與塞瑞替尼在亞洲人群中血藥濃度更高有關(guān)。盡管塞瑞替尼展示了喜人的療效，但是750mg QD空腹服用帶來的胃腸道不良反應(yīng)依舊是一個巨大的挑戰(zhàn)。很大比例的塞瑞替尼受試者在臨床試驗過程中出現(xiàn)了治療相關(guān)的不良事件。

       塞瑞替尼750mg空腹的給藥方式導(dǎo)致患者對藥物的耐受性差，那可否通過劑量的調(diào)整來控制其不良反應(yīng)呢？ASCEND-8臨床試驗給出了答案。

       ASCEND-8研究頭對頭比較了塞瑞替尼450mg隨餐組和750mg空腹組的療效和安全性。結(jié)果顯示，450mg隨餐服用組與750mg空腹口服組相比，兩者具有相似的藥物代謝動力學(xué)和血藥濃度，而采用塞瑞替尼450 mg隨餐服用的胃腸道不良反應(yīng)總體發(fā)生率較低，嚴(yán)重的腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀幾乎消失，且調(diào)整劑量或中斷藥物的需求顯著降低，治療效果方面明顯優(yōu)于以前的750mg標(biāo)準(zhǔn)治療模式，采用新的給藥方式后患者受益更加明顯。

       免疫治療

       KEYNOTE-024研究

       KEYNOTE-024研究旨在評估帕博利珠單抗對比研究者選擇的含鉑化療治療PD-L1 TPS≥50%、無表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC初治患者的有效性與安全性。研究納入了16個國家的305例患者，1:1隨機(jī)分為帕博利珠單抗單藥治療組（200 mg Q3W）及化療組?；熃M患者疾病進(jìn)展后可交叉至帕博利珠單抗治療組。研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存（PFS），次要終點(diǎn)為OS、客觀緩解率（ORR）及安全性。

       截至2020年6月1日，經(jīng)過5年長期隨訪，帕博利珠單抗較化療仍然體現(xiàn)出更好的OS和更持久的獲益。盡管化療組中近66%的患者接受后續(xù)PD-1/PD-L1抑制劑治療（化療組55%的患者交叉至帕博利珠單抗治療），帕博利珠單抗組5年OS率較化療組提升近一倍（31.9%對16.3%），中位OS分別為26.3（28.3-40.4）個月對13.4（9.4-18.3）個月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）。3年P(guān)FS率更是化療組的5倍（22.8%對4.1%），中位PFS分別為7.7（6.1-10.2）個月對 5.5（4.2-6.2）個月，HR 0.50（95% CI，0.39-0.65）。帕博利珠單抗單藥組中，39例患者完成了2年35周期的治療，其ORR高達(dá)82%[32/81，4例完全緩解（CR），28例部分緩解（PR）]，3年OS率高達(dá)81%。同時治療相關(guān)不良反應(yīng)帕博利珠單抗組明顯低于化療組（76.6%對90%），經(jīng)過長期隨訪并未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

       KEYNOTE-024是第一個報道晚期NSCLC一線免疫治療5年療效的III期研究，經(jīng)過5年隨訪繼續(xù)支持了帕博利珠單抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一線治療方案。

       IMpower150研究

       IMpower150研究是首次將免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物的III期臨床試驗，證實了PD-L1單抗+抗血管+化療的療效。該試驗納入了未接受過化療的晚期NSCLC患者，分為阿替利珠單抗+化療（A組）、阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療（B組）和貝伐珠單抗+化療組（C組）。

       結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療組較化療+貝伐珠單抗組成功延長了中位PFS，為8.3 vs 6.8個月（HR 0.62，P＜0.001），四藥聯(lián)合組也延長了中位OS（19.5 vs 14.7個月，HR 0.80，P=0.01）。

       在今年ESMO大會上更新了EGFR突變亞組的最新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在EGFR突變陽性患者中，B組較C組延長了中位OS（29.4 vs 18.1個月，HR 0.60）。此外，在肝轉(zhuǎn)移亞組中，B組較C組同樣也延長了中位OS（13.2 vs 9.1個月，HR 0.67）。這意味著，免疫+抗血管+化療可以讓EGFR突變和肝轉(zhuǎn)移的患者取得生存獲益。

       CheckMate-227研究

       CheckMate-227是晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中首個且隨訪時間最長的雙免疫聯(lián)合研究，其三年隨訪數(shù)據(jù)有著諸多亮點(diǎn)。

       CheckMate 227是一項隨機(jī)對照、開放性III期臨床研究，主要研究目的是比較含鉑雙藥化療、單藥納武利尤單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗+含鉑雙藥化療在初治晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的療效和安全性。

       在今年ESMO大會上公布了亞洲人群的結(jié)果，PD-L1陽性人群使用雙免疫一線治療的3年OS率達(dá)到53%之高，中位OS尚未達(dá)到。在總?cè)巳褐校ú灰訮D-L1表達(dá)分層），亞洲人群雙免疫治療的3年OS率達(dá)到51%，高于總?cè)巳海?4%）。在亞洲人群中，雙免疫治療的ORR、DOR和PFS都有獲益。

       既往我們認(rèn)為晚期NSCLC患者要做到"去化療"不太可能，但是隨著CheckMate-227結(jié)果公布，一部分患者在一線已經(jīng)實現(xiàn)了"去化療"的治療。

       RATIONALE 307研究

       RATIONALE 307研究是一項開放性、多中心的隨機(jī)III期臨床試驗，旨在評估替雷利珠單抗（200mg Q3w）聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑）在中國晚期鱗狀NSCLC患者的一線治療中的有效性和安全性。

       研究共納入了360例患者，按1：1：1隨機(jī)分入A、B、C三組進(jìn)行不同治療。中位隨訪時間為8.6個月（95%CI：8.1,9.0），其中A組有57例患者終止了治療，B組有52例，C組內(nèi)的所有患者（117例）均終止了治療。三組患者的基線特征分布均衡。

       截至2019年12月6日，A組和B組患者的中位PFS均達(dá)7.6個月，顯著高于單純化療組的5.5個月；風(fēng)險比HR分別為0.52 （P=0.0001）和0.48（P<0.0001），這意味著與單純化療組相比，使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案的A組和B組治療分別使患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著降低了48%和52%。

       該研究還對PD-L1亞組的PFS進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，患者PFS的改善與PD-L1的表達(dá)水平無關(guān)。

       這項關(guān)鍵III期研究結(jié)果支持，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期鱗狀NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療的新選擇，無需篩選PD-L1表達(dá)。

       綜上，2020年肺癌靶向和免疫治療擁有眾多新突破，逐漸取代了傳統(tǒng)化療的治療地位，今后的發(fā)展值得期待。

       參考來源：

       1.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer ，published on September 19,2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071；

       2.Peters S,Camidge D R,Shaw A T,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.

       3.MokTSK,Shaw AT,Camidge DR,et al.Final PFS,updated OS and safety data from the randomised, phase ⅢALEX study of alectinib(ALC) versus crizotinib(CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1484PD.

       4.B. C. Cho et al., Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. 5.Journal of Thoracic Oncology. 14, 1255-1265 (2019).

       Lau, Y. Y. et al. Effects of meal type on the oral bioavailability of the ALK inhibitor ceritinib in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol 56, 559-566 (2016).

       6.Reck M et al.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer(IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med.2019 May;7(5):387-401.

       7.https://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-announces-checkmate-227-part-1a-meets-co-primary-endpoint-of-overall-survival.