隨著2020年第一季度COVID-19大流行席卷全球，應(yīng)對(duì)措施主要是社交隔離和公共場所封鎖，全球商業(yè)交易趨勢也開始出現(xiàn)新的變化，包括競爭對(duì)手之間的首次合作、以往從未有過的類型的交易達(dá)成，以及交易在創(chuàng)紀(jì)錄的時(shí)間內(nèi)達(dá)成。根據(jù)生物技術(shù)數(shù)據(jù)庫DealForma的支持，《自然》雜志子刊匯總了2020年制藥領(lǐng)域的交易情況，特別是呼吸道疾病領(lǐng)域的重點(diǎn)活動(dòng)。

       總體來看，除了少數(shù)能快速應(yīng)付COVID-19的人之外，隨著今年3、4月全球經(jīng)濟(jì)陷入停滯，制藥業(yè)的交易趨勢也幾乎陷入停頓，并購的數(shù)量有所下降。但隨著部分限制措施的取消，并購數(shù)量開始回升并增加。風(fēng)險(xiǎn)投資在整個(gè)2020年處于持續(xù)活躍狀態(tài)，如免疫腫瘤學(xué)（IO）等一些治療領(lǐng)域的投資即使在COVID-19大流行期間也繼續(xù)蓬勃發(fā)展，與2019年相比，正在開發(fā)的IO藥物數(shù)量增加了22%。

       高價(jià)值授權(quán)許可交易

       自5月起，隨著一些封鎖措施松解，生物制藥企業(yè)間的交易加速啟動(dòng)，對(duì)早期開發(fā)交易的預(yù)付款數(shù)額也在增加。7月，阿斯利康與第一三共簽署了2020年最 具價(jià)值的交易，開發(fā)和銷售DS-1062，這是一種靶向TROP2的抗體-藥物結(jié)合物（ADC），正處于治療多種腫瘤類型（包括肺癌和乳腺癌）的1期臨床開發(fā)中。阿斯利康向第一三共支付了10億美元的預(yù)付款，并承諾支付高達(dá)50億美元的商業(yè)和銷售里程碑付款。

       今年價(jià)值很高的多項(xiàng)交易都集中在腫瘤治療領(lǐng)域。第二大交易是默沙東和西雅圖基因（Seattle Genetics，今年10月更名為Seagen）達(dá)成針對(duì)ladiratuzumab vedotin開發(fā)的合作伙伴關(guān)系，該藥物是一種靶向LIV1的ADC藥物，用于治療包括乳腺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤。這項(xiàng)交易還涉及默沙東以10億美元收購Seagen的股權(quán)，而隨后的里程碑付款價(jià)值預(yù)計(jì)高達(dá)26億美元。而除了ADC藥物，雙特異性抗體是另一個(gè)最近備受關(guān)注的研發(fā)平臺(tái)，也是今年第三大交易的焦點(diǎn)。其中艾伯維同意向Genmab支付7.5億美元的預(yù)付款和高達(dá)31.5億美元的里程碑付款，以合作開發(fā)后者領(lǐng) 先的雙特異性抗體候選物epcoritamab，該藥物目前正處于治療血液癌癥的1/2期臨床研究階段。

       在腫瘤學(xué)之外，還有一些高價(jià)值的交易集中在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，且都涉及生物制藥公司渤健（Biogen）。今年2月，渤健宣布了一項(xiàng)價(jià)值高達(dá)27億美元的交易，以獲得Sangamo Therapeutics針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òò柎暮Ｄ『团两鹕。┑呐R床前基因調(diào)控療法的授權(quán)、開發(fā)和商業(yè)化。今年8月，渤健與Denali Therapeutics合作，達(dá)成價(jià)值21億美元的協(xié)議，共同開發(fā)針對(duì)LRRK2基因突變的帕金森病小分子藥物，其中包括一種1期研究階段的小分子LRRK2抑制劑DNL151。

       緩慢啟動(dòng)的并購開始加速

       2020年制藥業(yè)并購活動(dòng)呈現(xiàn)穩(wěn)步啟動(dòng)，只是數(shù)量明顯低于2019年第一季度，大型并購也很少。但隨著時(shí)間的推移，并購活動(dòng)數(shù)量開始回升。今年最大的收購發(fā)生在9月，吉利德斥資210億美元收購Immunomedics，獲得了靶向TROP2的ADC藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan）。該藥品是第一三共在研藥物DS-1062的競爭對(duì)手，但已在4月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療三陰性乳腺癌。

       今年10月，百時(shí)美施貴寶（BMS）斥資130億美元收購了心血管治療公司MyoKardia，從而使BMS獲得了MyoKardia的主要候選藥物mavacamten。這款肌球蛋白抑制劑正處于治療肥厚型心肌病的晚期開發(fā)階段，預(yù)計(jì)將于2021年提交美國FDA批準(zhǔn)。免疫學(xué)領(lǐng)域的一些研發(fā)后期資產(chǎn)也推動(dòng)了其他并購。楊森制藥在收購Momenta Pharmaceuticals時(shí)簽署了今年價(jià)值第三高的收購協(xié)議，獲得了自身免疫性疾病候選藥物nipocalimab，這是一種抗FcRn單克隆抗體，已經(jīng)完成了治療重癥肌無力的2期試驗(yàn)。據(jù)預(yù)測，該抗體有巨大的市場潛力。此外，賽諾菲斥資37億美元收購Principia Biopharma，為其自身免疫性疾病產(chǎn)品線增加了一系列候選物，其中包括正在進(jìn)行3期試驗(yàn)的BTK抑制劑rilzabrutinib。而第一個(gè)獲批用于花生過敏的口服免疫療法Palforzia，無疑成為8月雀巢斥資26億美元收購Aimmune Therapeutics的關(guān)鍵推動(dòng)因素。

       今年醫(yī)藥行業(yè)還簽署了一些重要的醫(yī)療器械企業(yè)并購案，其中包括Teladoc與Livongo Health在虛擬醫(yī)療領(lǐng)域以185億美元進(jìn)行了合并。鑒于COVID-19對(duì)個(gè)人醫(yī)療護(hù)理帶來的挑戰(zhàn)，這一并購的重要性顯得尤為突出。Teladoc是遠(yuǎn)程醫(yī)療領(lǐng)域的專家，今年8月宣布合并消息，10月底就已完成。在2020年前五大醫(yī)療器械領(lǐng)域的并購中，三項(xiàng)針對(duì)癌癥診斷，其中最大的一宗是西門子醫(yī)療集團(tuán)（Siemens Healthineers）以164億美元的全現(xiàn)金收購了腫瘤系統(tǒng)和軟件公司瓦里安醫(yī)療系統(tǒng)（Varian Medical systems）。

       抓住COVID-19特殊時(shí)期

       2020年，制藥行業(yè)許多合作伙伴關(guān)系是為應(yīng)對(duì)COVID-19大流行建立起來的，包括**開發(fā)、診斷、治療、檢測和管理COVID-19。合作在今年第一季度開始陸續(xù)出現(xiàn)，最早在1月份，當(dāng)時(shí)美國民間組織“防疫與創(chuàng)新聯(lián)盟”與Moderna和Curevac等合作，為開發(fā)各自的候選**提供資金。隨后，美國生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展局也資助了多家藥企開發(fā)候選**。

       截至第一季度末，針對(duì)COVID-19的合作交易數(shù)量增長勢頭強(qiáng)勁，并促使賽諾菲和葛蘭素史克首次強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手合作，將賽諾菲的刺突蛋白抗原與葛蘭素史克的佐劑技術(shù)相結(jié)合。今年上半年還簽署了一系列候選**合作研發(fā)關(guān)系，這些合作部分現(xiàn)已接近或完成3期臨床研究，其中包括阿斯利康和牛津大學(xué)4月簽署的腺病毒載體**研發(fā)，以及輝瑞和BioNTech今年3月簽署基于mRNA的**研發(fā)。輝瑞的**目前已成為全球領(lǐng)跑者，已在英國獲得緊急授權(quán)使用，12月10日也將迎來美國FDA委員會(huì)的審核。

       抗體候選物方面的合作表現(xiàn)也很突出，例如再生元（Regeneron）與美國政府Operation Warp Speed項(xiàng)目簽署協(xié)議，提供抗體候選藥物REGN-COV2；并與美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）簽訂協(xié)議，進(jìn)行COVID-19預(yù)防試驗(yàn)。合作伙伴關(guān)系有助于解決COVID-19，并加速治療藥物和**的開發(fā)。

       2020年呼吸道疾病領(lǐng)域交易

       COVID-19大流行導(dǎo)致一些治療領(lǐng)域的交易數(shù)量下降，但呼吸道疾病領(lǐng)域的交易量卻大幅增加，因?yàn)镃OVID-19感染會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道疾病，且加重哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等患者的現(xiàn)有疾病。來自DealForma的數(shù)據(jù)顯示，自2020年初以來，全球已經(jīng)簽署了300多個(gè)與呼吸道疾病相關(guān)的合作協(xié)議，其中很多都集中在COVID-19上。相比之下，2019年宣布的呼吸道疾病領(lǐng)域交易只有44個(gè)。

       大多數(shù)簽署的呼吸道疾病合作交易都處于研發(fā)平臺(tái)/發(fā)現(xiàn)階段，因?yàn)檫@些制藥公司希望根據(jù)有關(guān)病毒的最新知識(shí)開發(fā)候選**和抗體治療。而且大多數(shù)協(xié)議都是針對(duì)**簽訂的，其次才是小分子、抗體和診斷工具。

       由于COVID-19，不少中小型生物技術(shù)公司簽署了與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的合作協(xié)議，而且有些公司并不完全專注于呼吸疾病研究。Oneness生物科技公司授予LEO制藥全球開發(fā)和商業(yè)化FB825的權(quán)利，這是一種靶向膜結(jié)合IgE的單克隆抗體，這筆交易的潛在價(jià)值高達(dá)6.1億美元。LEO制藥將接手FB825的開發(fā)責(zé)任，Oneness正在進(jìn)行該候選物針對(duì)特應(yīng)性皮炎的一項(xiàng)2a期試驗(yàn)，而另一項(xiàng)針對(duì)過敏性哮喘的2a期試驗(yàn)已完成。

       在另一筆價(jià)值約2.68億美元的交易中，Curadev授予拜耳開發(fā)其用于治療肺部、心血管和其他炎癥性疾病的小分子STING拮抗劑的權(quán)利。

       新的肺治療技術(shù)合作也有所簽署。Vertex與Moderna計(jì)劃合作開發(fā)并商業(yè)化脂質(zhì)納米粒和磁共振核糖核酸，以提供治療囊性纖維化的基因編輯療法，這項(xiàng)交易價(jià)值高達(dá)4.55億美元。在這筆交易中，Moderna將開發(fā)脂質(zhì)納米粒輸送系統(tǒng)和mRNA，Vertex將負(fù)責(zé)該療法的臨床前、臨床開發(fā)和商業(yè)化。

       此外，今年3月Vir生物技術(shù)公司與Alnylam制藥還簽署的一項(xiàng)未披露條款的合作協(xié)議，探索開發(fā)“吸入式RNA”，重點(diǎn)是針對(duì)SARS-CoV-2和其他冠狀病毒的肺靶向小干擾RNA結(jié)合物。

       參考資料：

       1.Biopharma deals of 2020 break through

       2.Immuno-oncology drug development forges on despite COVID-19

       3.Mist begins to clear for lung delivery of RNA