從2019年悄然出現(xiàn)的新冠疫情，到今年初突然爆發(fā)，截至目前COVID-19**研發(fā)領(lǐng)域以前所未有的規(guī)模和速度在發(fā)展。美國輝瑞和德國BioNTech公司從今年3月宣布合作開發(fā)**；4月首個志愿者接種候選**；11月21日已向美國FDA遞交緊急使用授權(quán)（EUA）申請，成為全球研發(fā)進(jìn)展最領(lǐng)先的候選**。以往需要10年以上時間開發(fā)一款**，在今年病毒“狂虐”全球的形勢下新**的研發(fā)時間縮短到了數(shù)個月。昨日（22日）《每日電訊報(bào)》報(bào)道，英國藥監(jiān)部門最早可在本周做出批準(zhǔn)BNT162b2的決定，使該**于12月1日就能在英國發(fā)放使用。

       全球7款候選**最機(jī)會進(jìn)入市場，中國占4個

       雖然輝瑞/BioNTech比預(yù)期10月首次供應(yīng)**已經(jīng)推遲了一個月，但相比于此前領(lǐng)跑的Moderna、Inovio，輝瑞的計(jì)劃仍算成功的如期履行了。目前來看，最有機(jī)會獲批并進(jìn)入市場的后期階段候選**：

       11月17日，Moderna公司公布了其mRNA技術(shù)的候選**mRNA-1273在3期臨床試驗(yàn)COVE的首次中期分析結(jié)果，該**在保護(hù)出現(xiàn)癥狀的COVID-19疾病方面有效性為94.5%。

       11月18日，智飛生物候選**BBIBP-CorV在湖南湘潭縣啟動國內(nèi)部分的3期臨床試驗(yàn)。其國外3期臨床試驗(yàn)先在烏茲別克斯坦開始，印度尼西亞、巴基斯坦、厄瓜多爾也將陸續(xù)展開。一個月前公布的1/2期研究結(jié)果顯示，該**表現(xiàn)出良好安全性。

       同一日，輝瑞/BioNTech公布其mRNA技術(shù)候選**BNT162b2的3期臨床研究最終療效分析數(shù)據(jù)，在既往無新冠病毒感染的受試者群體中，**有效率達(dá)到95%（p<0.0001）。**效力在不同年齡、性別、人種和種族群體中保持一致，并且在65歲以上的老年人中觀察到的效力超過94%。

       關(guān)注臨床試驗(yàn)中的候選者時，應(yīng)從哪些方面思考和分析？

       技術(shù)平臺和目標(biāo)：目前的COVID-19**生產(chǎn)線包括廣泛的技術(shù)平臺，包括傳統(tǒng)**開發(fā)方法和新方法。傳統(tǒng)方法包括減毒和滅活，新方法包括病毒載體、RNA、DNA、重組蛋白、肽基、病毒樣顆粒。如圖1所示，新方法占據(jù)了現(xiàn)有**開發(fā)的主導(dǎo)。盡管基于不同平臺、使用新方法的候選**產(chǎn)生的抗體和T細(xì)胞反應(yīng)令人鼓舞，但評估它們的相對潛力還為時過早。此外不到半數(shù)的候選**都使用佐劑。

       目前臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)候選**都以棘突蛋白及其變體為主要抗原。同時，靶向其他或多種抗原的候選者正在取得進(jìn)展，包括靶向N蛋白、減毒**、滅活**和肽**。

圖1按開發(fā)階段和技術(shù)平臺劃分的COVID-19候選**的管線。a、探索和臨床前管線，b、臨床管線。

圖片來源：《自然綜述》

       **開發(fā)者：自今年4月以來，全球COVID-19**研發(fā)者的總體情況最大的變化是大型跨國公司的參與度不斷增加。在處于臨床的候選**中，有11個由中國機(jī)構(gòu)研發(fā)；7個得到美國“OperationWarpSpeed”計(jì)劃的支持，該計(jì)劃的目標(biāo)是在2021年1月前為COVID-19提供3億劑**，已宣布撥款100多億美元推進(jìn)**研發(fā)；8個獲得了流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）的資助，現(xiàn)在已被納入COVAX的投資組合中，COVAX是由CEPI、Gavi和世衛(wèi)組織領(lǐng)導(dǎo)的一個合作項(xiàng)目，目標(biāo)是在2021年底前為全球提供20億劑**。

圖2|按類型和地理位置劃分的COVID-19**開發(fā)商的資料。“其他行業(yè)”類別包括“跨國制藥公司”類別以

外的公司，這些公司的年收入超過100億美元。對于合伙企業(yè)，地點(diǎn)是主要開發(fā)商的所在地。

圖片來源：《自然綜述》

       **臨床開發(fā)展望

       隨著COVID-19**候選物進(jìn)入臨床開發(fā)的進(jìn)程，人們開始對未來COVID-19**開發(fā)工作以及未來爆發(fā)**研發(fā)策略提供有用的見解。世衛(wèi)組織還發(fā)布了COVID-19**的目標(biāo)產(chǎn)品簡介，為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評估和后續(xù)行動提供指導(dǎo)。下面簡要總結(jié)臨床開發(fā)COVID-19候選**的一些最重要的考慮因素：

       試驗(yàn)設(shè)計(jì)：在傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)中，需要準(zhǔn)確估計(jì)安慰劑組臨床COVID-19終點(diǎn)的背景發(fā)病率，以進(jìn)行穩(wěn)健的樣本量計(jì)算。然而，COVID-19大流行的流行病學(xué)變化迅速，這意味著預(yù)測發(fā)病率具有挑戰(zhàn)性，而公共衛(wèi)生干預(yù)措施（如社會距離和隔離）的效果使試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加復(fù)雜。因此，一個自適應(yīng)的案例驅(qū)動的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是值得考慮的，在這種設(shè)計(jì)中，效力和精準(zhǔn)度不取決于試驗(yàn)的規(guī)模，而是取決于為主要終點(diǎn)確定的COVID-19病例總數(shù)。當(dāng)達(dá)到最低必要事件數(shù)時，停止招募，從而使臨床試驗(yàn)更加高效、有效和快速。

       臨床終點(diǎn)：關(guān)鍵是要選擇一個可能反映預(yù)期的相關(guān)公共衛(wèi)生效益的終點(diǎn)。在COVID-19**試驗(yàn)中考慮的可能終點(diǎn)包括不同嚴(yán)重程度的臨床疾病和/或無癥狀感染。呼吸道病毒和其他粘膜病毒的**歷來對較嚴(yán)重的疾病比較輕的疾病有更大的療效，而且不太可能影響無癥狀感染。此外，使用無癥狀的SARS-CoV-2感染作為終點(diǎn)可能在操作上具有挑戰(zhàn)性，并導(dǎo)致大量假陽性試驗(yàn)結(jié)果，甚至可能無法證明**的有效性。相比之下，使用肺炎癥狀或體征的臨床終點(diǎn)可能會導(dǎo)致**有效性的提前證明，因其限制了**引起疾病減輕的病例數(shù)（即接種**后感染SARS-CoV-2但僅為輕度感染、殘留臨床癥狀的人）包括在主要療效分析中。因此，在確定終點(diǎn)時，應(yīng)考慮到終點(diǎn)在人群中的發(fā)生率、**對終點(diǎn)影響的重要性以及測量終點(diǎn)的可靠性。

       在涉及新病原體的大流行情況下，保持臨床終點(diǎn)定義的靈活性是很重要的，因?yàn)閷Σ≡w特異性疾病的表現(xiàn)和潛在的病理生理學(xué)知識有限。這種靈活性使我們能夠在早期臨床試驗(yàn)中收集臨床病例數(shù)據(jù)，在后期試驗(yàn)中使用基于新興知識的進(jìn)化病例定義來確定**效力。感染或疾病終點(diǎn)不包括在療效試驗(yàn)中，但應(yīng)作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評估。

       相關(guān)的保護(hù)：對于那些接觸SARS-CoV-2的人來說，什么是保護(hù)性免疫力仍然不清楚。然而，新的數(shù)據(jù)表明，中和抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在對SARS-CoV-2的反應(yīng)中都很重要，潛在的**應(yīng)該同時誘導(dǎo)這兩種反應(yīng)。

       目標(biāo)人群：放寬資格標(biāo)準(zhǔn)以擴(kuò)大試驗(yàn)人群對COVID-19**后期試驗(yàn)至關(guān)重要。所研究的人群應(yīng)代表將使用**的更廣泛人群，并應(yīng)盡一切努力從戰(zhàn)略上招募參與者，盡早證明**的效力。因此，鼓勵充分代表有可能感染SARS-CoV-2和/或有嚴(yán)重結(jié)局的人群，如一線保健工作者、老年人和有潛在健康狀況的人，因?yàn)樗麄兛赡軓陌踩行У?*中獲益最多。應(yīng)考慮**結(jié)構(gòu)的特殊性。

       安全注意事項(xiàng)：開發(fā)一個足夠的安全數(shù)據(jù)庫對于任何新**的監(jiān)管批準(zhǔn)和公眾接受至關(guān)重要，特別是使用新技術(shù)平臺的**。統(tǒng)一**候選物的安全數(shù)據(jù)收集，最大限度地提高其可比性和價值。為此，世衛(wèi)組織推薦的以下工具：免疫接種后不良事件的標(biāo)準(zhǔn)病例定義（AEFI），超過60個；COVID-19**潛在的特別關(guān)注不良事件（AESI）清單、其病例定義、實(shí)施工具和一些背景率；收集關(guān)鍵利益信息的標(biāo)準(zhǔn)化模板-按技術(shù)對**進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，包括核酸、蛋白質(zhì)、病毒載體、滅活病毒和活病毒**；以及**介導(dǎo)的強(qiáng)化疾病共識會議的結(jié)果。

       為了滿足快速開發(fā)COVID-19**的前所未有的需求，可能必須與監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，對批準(zhǔn)前試驗(yàn)中樣本量、隨訪時間和研究人群多樣性的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以確保安全性和有效性。此外，全球幾乎同時出現(xiàn)多種**，其中許多采用了新技術(shù)。對于接受COVID-19**的猶豫不決也正在出現(xiàn)，因此迫切需要規(guī)劃和實(shí)施一個強(qiáng)有力的全球社區(qū)參與和引入后的藥物警戒系統(tǒng)。

       未來前景

       盡管多款主要的COVID-19候選**已經(jīng)以驚人的速度發(fā)展到臨床后期階段，但由于迄今為止缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)，許多不確定性仍然存在。此外，考慮到在新的全球大流行演變過程中與開發(fā)**相關(guān)的極不尋常的情況，傳統(tǒng)**開發(fā)的成功率基準(zhǔn)很可能無法代表已獲得臨床許可的COVID-19**相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

       最先進(jìn)的候選**數(shù)據(jù)還將為這一領(lǐng)域提供寶貴的見解，并為正在進(jìn)行的和今后的研發(fā)工作提供信息，這些研發(fā)項(xiàng)目目的不僅是控制當(dāng)前的全球流行病，而且也有助于制定有效預(yù)防該疾病的長期免疫戰(zhàn)略。

       參考資料

       1.Pfizer vaccine could get go-ahead from UK regulator within a week as doctors told be ready to deliver jabs on December 1

       2.Moderna Announces Longer Shelf Life for its COVID-19 Vaccine Candidate at Refrigerated Temperatures

       3.Pfizer and BioNTech Conclude Phase 3 Study of COVID-19 Vaccine Candidate, Meeting All Primary Efficacy Endpoints

       4.Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape