2014年10月，經(jīng)歷10年磨煉的阿帕替尼震撼問世，在上市的幾年間屢獲殊榮，其在肝癌領(lǐng)域內(nèi)的研究更是兩次入選美國腫瘤臨床學(xué)會(huì)大會(huì)，不僅如此，阿帕替尼還以二線治療I級(jí)專家推薦（1A類證據(jù)）入選2020 CSCO原發(fā)性肝癌診療指南。然而，阿帕替尼的野心不止于此，近日阿帕替尼一線對(duì)比索拉非尼結(jié)果公布，療效一樣能打，或?qū)⒋蚱聘伟┮痪€治療格局。
在這項(xiàng)回顧性研究中，共分析了72例在2016年1月至2017年12月期間接受索拉非尼或阿帕替尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者。分別接受阿帕替尼(26例，每日500mg)或索拉非尼(46例，每日400mg，每日2次)治療。主要結(jié)果為無進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括總生存率(OS)、根據(jù)改良實(shí)體腫瘤(mRECIST)療效評(píng)價(jià)的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。
研究結(jié)果：（阿帕替尼 vs 索拉非尼）
mPFS：4.1 vs 3.6個(gè)月，6個(gè)月PFS率為26.4% vs 32.6%，1年P(guān)FS率為13.2% vs 17.1%（P=0.925）；
mOS：均未達(dá)到，6個(gè)月OS率為95.8% vs 84%，1年OS率為62% vs 64.2%（P=0.811）；
ORR：19.2% vs 2.2%（P=0.012），兩組均為PR；
DCR：57.7% vs 50%（P=0.53）。
可以看出，在晚期肝細(xì)胞癌患者中，阿帕替尼與索拉非尼的PFS和OS相當(dāng)，但客觀反應(yīng)率更優(yōu)。因?yàn)檫@項(xiàng)研究為回顧性研究，因此，需要進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)研究來證實(shí)阿帕替尼的益處。
迎難而上，阿帕替尼在晚期肝細(xì)胞癌領(lǐng)域獲得的成就
2014年，阿帕替尼治療晚期肝癌的前瞻性、全國多中心、隨機(jī)、開放、劑量探索的II期試驗(yàn)入選ASCO壁報(bào)，結(jié)果表明850 mg/qd或750 mg/qd阿帕替尼的疾病控制率（DCR）分別為48.57%和37.25%，中位生存期（mOS）分別為9.7個(gè)月和9.8個(gè)月，提示其在晚期肝癌患者中具有潛在生存獲益。
2020年，秦叔逵教授牽頭、全國31家腫瘤中心聯(lián)合開展的"阿帕替尼二線治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期AHELP研究"被ASCO大會(huì)接收，并且遴選為口頭報(bào)告。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長既往接受過治療的中國晚期HCC患者的中位OS（8.7個(gè)月對(duì)6.8個(gè)月）。此外，阿帕替尼組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.5個(gè)月，高于對(duì)照組的1.9個(gè)月。同時(shí)，阿帕替尼組的客觀緩解率（ORR）達(dá)10.7%，顯著高于對(duì)照組的1.5%。在安全性方面，治療相關(guān)不良事件與已批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌的不良事件相似，未觀察到新的不良事件，患者耐受性較好。
基于AHELP研究的振奮性成果，在晚期HCC的二線治療部分，新指南將阿帕替尼單藥正式納入二線治療推薦，推薦級(jí)別為Ⅰ級(jí)，證據(jù)級(jí)別為1A類。正是我國研究者歷經(jīng)多年的耕耘不戳，使阿帕替尼在肝癌領(lǐng)域收獲了推動(dòng)指南更新的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，成為肝癌二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，為我國廣大的肝癌患者提供了屬于國人自己的治療方案。
然而，阿帕替尼并未滿足于此。自獲批以來，阿帕替尼一直未曾停止在肝癌領(lǐng)域的探索腳步，目前還嘗試多種創(chuàng)新的聯(lián)合治療方式。例如一項(xiàng)聯(lián)合放療研究，證實(shí)阿帕替尼通過抑制肝細(xì)胞癌中的PI3K/AKT信號(hào)通路，可增強(qiáng)輻射效應(yīng)；另一項(xiàng)含阿帕替尼的碘油和經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）聯(lián)用的研究，證實(shí)阿帕替尼通過下調(diào)PI3K-Akt 、RAF-MEK-ERK和P38-MAPK途徑抑制肝癌的血管生成和生長，含阿帕替尼的碘油和TAE聯(lián)用是一種有效的肝細(xì)胞癌治療方法。未來，阿帕替尼必將帶來更多可能性。
阿帕替尼是全球第一個(gè)在晚期胃癌治療中被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其主要作用機(jī)制是競(jìng)爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成。上市后的七年間，阿帕替尼在持續(xù)深耕胃癌治療領(lǐng)域的同時(shí)，也在肝癌領(lǐng)域進(jìn)行諸多探索并顯示出良好的治療活性，尤其單藥或聯(lián)合TACE、免疫治療為我國肝癌綜合治療增添了新的治療選擇。隨著后續(xù)研究的逐步開展和更多臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，相信更多的腫瘤患者將從阿帕替尼應(yīng)用中獲益。
參考來源：
1.Apatinib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a preliminary study；
2.2014 美國腫瘤年會(huì)（ASCO），Abstract No:4019；
3.J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):454.
4.Sci Rep. 2020 Feb 19;10(1):2964.
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