十年前，腫瘤的治療還是基于腫瘤起源的器官部位，大多數(shù)患者被施以相同的化療方案，有效率不到50%。隨著"精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)"時(shí)代的到來，基于特定基因背景的生物標(biāo)志物（Biomarker）而非發(fā)病部位的癌癥療法開啟腫瘤治療的新篇章。這一新的泛癌種治療模式，讓我們的治療方法可以從分子層面選藥用藥，打破癌種界限。在此盤點(diǎn)一下以Biomarker（生物標(biāo)志物）為導(dǎo)向的泛癌種治療藥物。

       Keytruda與TMB/MSI

       2020年6月17日，F(xiàn)DA加速審批Keytruda單藥用于治療TMB-H（組織腫瘤突變負(fù)荷≥10個(gè)突變/百萬堿基，mut/Mb），既往治療后疾病進(jìn)展，且無滿意替代治療方案的晚期實(shí)體瘤患者。

       此次獲批是Keytruda的第二個(gè)不限癌種的適應(yīng)癥。

       首次獲批是在2017年5月被批準(zhǔn)用于無論腫瘤來源，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體腫瘤患者，成為全球首個(gè)不區(qū)分腫瘤來源的免疫藥物，開創(chuàng)了廣譜抗癌新時(shí)代！

       此次獲批是基于2期KEYNOTE-158試驗(yàn)的結(jié)果，在這項(xiàng)多中心，多隊(duì)列，非隨機(jī)，開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，指定FoundationOneCDx檢測(cè)，確定TMB（腫瘤突變負(fù)荷狀態(tài)），其中10 Mut / Mb被用作TMB高狀態(tài)的閾值。755例可評(píng)估的患者中，120例（15.9％）是TMB高的患者。在這120例患者中，有15例（12.5％）是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）。每3周以200 mg的劑量服用Keytruda，持續(xù)35個(gè)周，直到疾病進(jìn)展，不耐受或研究人員終止為止。

       結(jié)果顯示：TMB高的腫瘤患者對(duì)Keytruda的反應(yīng)率比其他患者高。高TMB患者，客觀緩解率（ORR）為28.3％，其中非MSI-H患者為24.8％。在TMB較低的患者中，客觀緩解率（ORR）為6.5％。

       Larotrectinib 與NTRK融合

       2018年11月26日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)Larotrectinib用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，不需考慮癌癥的發(fā)生部位。

       關(guān)于NTRK融合

       正常的NTRK基因負(fù)責(zé)編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)蛋白，作用是維持神經(jīng)細(xì)胞的存活和正常功能。但若NTRK發(fā)生了融合突變，就會(huì)變成中途倒戈的"壞人"，編碼不正常的TRK蛋白，使細(xì)胞異常增殖，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

       NTRK融合包括NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，已被發(fā)現(xiàn)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。雖然在常見腫瘤如肺癌、結(jié)直腸癌中突變率低于5%，但幾乎每一種癌癥都報(bào)道有NTRK融合。特別是在一些罕見腫瘤中，如唾液腺癌、嬰兒型纖維肉瘤，突變率超過90%。

       Larotrectinib是Loxo Oncology和Bayer公司開發(fā)的新一代具備高度特異性的口服NTRK抑制劑。此次FDA批準(zhǔn)是基于larotrectinib在三個(gè)多中心，開放標(biāo)簽，單臂臨床試驗(yàn)：LOXO-TRK14001(NCT02122913)，SCOUT(NCT02637687)，NAVIGATE(NCT02576431)。

       使用下一代測(cè)序（NGS）或熒光原位雜交（FISH）鑒定NTRK基因融合狀態(tài)。納入共12種癌癥類型，最常見的是唾液腺腫瘤(22％)，軟組織肉瘤(20％)，嬰兒纖維肉瘤(13%)和甲狀腺癌(9％)，在55名NTRK融合基因陽性腫瘤患者中，Larotrectinib能夠達(dá)到75%(95% CI: 61%, 85%)的客觀緩解率(ORR)，包括22％的完全緩解和53％的部分緩解。

       超高的有效率，忽視癌種類型的霸氣，促使FDA快速獲批首個(gè)靶向泛癌種適應(yīng)癥。提示只要是攜帶NTRK融合基因陽性的晚期癌癥，不管是哪種組織類型，都可以考慮使用Larotrectinib 治療。

       DS-8201與HER2

       2020年5月18日，阿斯利康和第一三共聯(lián)合宣布，雙方共同開發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）DS-8201獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法（BTD）認(rèn)定，用于治療HER2突變的鉑類治療中或治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是DS-8201在美國(guó)獲得的第3個(gè)BTD認(rèn)定，也是在全球范圍內(nèi)獲得的第四項(xiàng)快速監(jiān)管認(rèn)定。

       DS-8201是一類ADC型藥物，由抗HER2的IgG1單抗通過連接體，與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑Dxd（效能比伊立替康高10倍）組成，既可靶向結(jié)合抑制，也可裂解化學(xué)抗癌。相比國(guó)內(nèi)上市的ADC型藥物T-DM1（HER2抗體+微管抑制劑），具有高細(xì)胞膜穿透性、高攜帶性優(yōu)勢(shì)。劑型更加優(yōu)化。目前該藥已在國(guó)外上市。在各個(gè)癌種上也取得了傲人的成績(jī)。

       乳腺癌

       DESTINY-Breast01臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估DS-8201用于先前接受過曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和療效。

       針對(duì)184例HER2陽性的乳腺癌患者在接受推薦劑量5.4 mg/kg后，客觀緩解率（ORR）為60.9%，包括11例患者腫瘤完全消失，疾病控制率為97.3%，臨床獲益率為76.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為14.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為16.4個(gè)月。試驗(yàn)尚未達(dá)到患者中位總生存期（OS），患者1年生存率估計(jì)為86%。

       胃癌

       在DESTINY-Gastric01的臨床研究中，評(píng)估了DS-8201在HER2陽性晚期胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中的有效性。

       納入187例接受過至少兩次治療的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者，所有患者隨機(jī)分組，分別接受DS-8201（125例）或化療（62例）。

       研究結(jié)果顯示： ORR：DS-8201組的為51.3％（61/119），包括11例完全緩解（CR）和50例部分緩解（PR），而化療方案組僅為14.3％（8/56）；

       DCR：分別為85.7％和62.5％（P=0.0005）；

       DoR：分別為11.3個(gè)月和3.9個(gè)月。

       OS：分別為12.5個(gè)月和8.4個(gè)月。

       PFS：分別為5.6個(gè)月和3.5個(gè)月。

       肺癌

       DESTINY-Lung01研究是針對(duì)既往往接受過一種或多種系統(tǒng)治療，出現(xiàn)疾病進(jìn)展的HER2突變型（HER2m）不可切除和/或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者展開的，其中大多數(shù)患者曾接受過含鉑化療（90.5％）和抗PD-1或PD-L1治療（54.8％）等治療。

       研究結(jié)果表明，接受DS-8201單藥治療（6.4mg / kg）的，61.9％的患者獲得腫瘤緩解，疾病控制率（90.5％）和中位無進(jìn)展生存期（14.0個(gè)月）得到顯著改善。

       DS-8201被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的突破性疾病療法，進(jìn)一步證明了HER2突變是臨床治療的靶標(biāo)，成為HER2突變NSCLC 患者新的希望。

       隨著對(duì)癌癥認(rèn)識(shí)的越來越深入，治療方式也越來越精準(zhǔn)有效。我們期待科學(xué)家們能盡快篩選出更具指導(dǎo)意義的生物標(biāo)志物，讓泛癌種治療越來越多的造福廣大患者。

       參考來源：

       1.https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/merck-receives-priority-review-fda-second-application-keytruda-pembro；

       2.https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/clin-onc-2020/gastrointestinal-cancers/capsule-summary-slidesets/4000；

       3.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2004413；

       4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914510