近日，Keytruda（pembrolizumab）被FDA批準擴展適應癥，用于治療不能通過手術或放療治愈的復發(fā)/轉移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）患者。這一批準，將直接威脅賽諾菲/再生元Libtayo（cemiplimab-rwlc）在皮膚癌領域的地位。
CSCC是全球常見的皮膚癌之一，早期階段可通過根治性手術或放療治愈，但當CSCC侵入深層皮膚或鄰近組織（局部晚期CSCC）或擴散到身體其他遠端部位（轉移性CSCC），臨床治療選擇就非常有限。據(jù)歷史數(shù)據(jù)，晚期CSCC患者（包括局部晚期和轉移性CSCC患者）的預期壽命約為一年，亟需新的有效的治療手段。
Libtayo也是一種針對免疫檢查點受體PD-1（程序性細胞死亡蛋白-1）的全人單克隆抗體，2018年9月被FDA批準用于治療不適合根治性手術或根治性放療的局部晚期CSCC和轉移性CSCC成人患者，成為美國市場中首個獲得監(jiān)管批準治療晚期CSCC的藥物。2019年7月，該適應癥在歐盟被加速批準。據(jù)賽諾菲2020年Q1財報，Libtayo今年第一季度的銷售額為12百萬歐元。
此外，除了CSCC，Libtayo還被開發(fā)用于治療其他癌種，如非小細胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌、頭頸部癌、前列腺癌、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤等，其中針對宮頸癌和NSCLC的臨床試驗已經(jīng)進展到III期階段。
今年4月份，Libtayo在≥50%的腫瘤細胞中檢測出PD-L1陽性的晚期NSCLC患者中開展的一項開放標簽、隨機、多中心III期試驗達到總生存期（OS）主要終點。該研究旨在比較Libtayo單藥療法與含鉑雙藥化療用于一線治療的療效和安全性，由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會開展的一項協(xié)議指定的中期分析表明：與含鉑雙藥化療相比，Libtayo將死亡風險降低32.4%。
而此次Keytruda CSCC適應癥的獲批是基于一項多中心、多隊列、非隨機、開放性II期試驗KEYNOTE-629（NCT03284424）。數(shù)據(jù)顯示：Keytruda表現(xiàn)出有意義的療效和持久緩解，客觀緩解率（ORR）為34%（95%CI:25-44）、完全緩解率（CR）為4%、部分緩解率（PR）為31%。在病情緩解的患者中，69%的患者緩解持續(xù)6個月或更長時間。中位隨訪9.5個月后，中位緩解持續(xù)時間（DOR）仍未達到（2.7-13.1個月）。安全性方面，CSCC患者的不良反應與Keytruda單藥治療黑色素瘤或非小細胞肺癌患者相似，常見的3-4級不良事件是淋巴細胞減少。
在此之前，Keytruda已被FDA批準20多個適應癥，癌種覆蓋NSCLC、SCLC、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌（UC）、膀胱癌、胃癌或胃食管交接癌、霍奇金淋巴瘤（HL）、宮頸癌、肝癌等，以及兩個不限癌種的適應癥--微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）實體瘤和具有高組織腫瘤突變負荷（TMB-H）≥10個突變/Mb（使用FDA指定的檢測）的無法切除或轉移性實體瘤。
此外，近日Keytruda還被FDA批準單藥一線治療不可切除或轉移性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）結直腸癌患者。這是Keytruda基于MSI-H或dMMR生物標志物首次獲批的一線免疫療法，是分子生物學標志物篩選患者方面的又一突破。
從上述信息可以看出，Libtayo和Keytruda已經(jīng)在CSCC適應癥上撞車，至于療效誰更優(yōu)，由于未做過頭對頭試驗，目前還無法判斷，但筆者估計Keytruda此次的獲批會或多或少影響Libtayo在皮膚癌領域的地位，而且根據(jù)Libtayo適應癥的開發(fā)，預計未來這兩款藥物會很快在UC、NSCLC撞車。
適應癥不斷增加，PD-1/L1混戰(zhàn)激烈
PD-1/L1抑制劑是近年來研發(fā)火熱的一類免疫療法，截止目前，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫全球已經(jīng)批準10款PD-1/L1單抗，詳見下表，其中僅有度伐利尤單抗、阿替利珠單抗和阿維魯單抗的作用靶點為PD-L1。
上述10款藥物中，Keytruda的市場表現(xiàn)非常亮眼，獲批適應癥最多，全球銷售額最高，2019年全球銷售額首次突破百億美元大關。銷售額排名第二、第三、第四的分別是Opdivo、Tecentriq、Imfinzi，2019年的銷售額分別為80.05億美元、18.86億美元、14.69億美元。而Libtayo和Bavencio2019年銷售額未查到，不過據(jù)公司財報Libtayo 2020年第一季度的銷售額為12百萬歐元，Bavencio 2018年全球銷售額為69百萬歐元，筆者猜測Bavencio2019年銷售額高于Libtayo。而剩余四款國產(chǎn)PD-1單抗，由于僅在國內(nèi)獲批，銷售額無法與上述四款進口PD-1/L1單抗相比，但達伯舒、拓益2019年的銷售額分別為10.159億元、7.741億元，艾瑞卡2019年具體銷售額未公布，業(yè)界估計突破10億元，百澤安因獲批較晚2019年未上市銷售。
從上述表格中可以看出，已獲批10款PD-1/L1單抗在適應癥領域有交叉，尤其是在肺癌領域。而且上述藥物還在不斷開發(fā)新適應癥，想必未來隨著新PD-1/L1單抗的獲批以及已獲批PD-1/L1單抗對新適應癥的探索，全球PD-1/L1市場勢必有一場激烈的廝殺。
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