近日，Clovis Oncology公司的Rubraca（rucaparib，魯卡帕利）被FDA批準用于治療既往接受過雄激素受體靶向治療和化療、攜帶有害BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，成為首個獲批用于治療前列腺癌的PARP抑制劑。緊跟著阿斯利康/默沙東的Lynparza（olaparib，奧拉帕利）也被FDA批準用于治療攜帶同源重組修復（HRR）基因突變的mCRPC患者。
去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）是指經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）后疾病依然進展的前列腺癌，根據(jù)有無常規(guī)影像學可檢測的遠處轉(zhuǎn)移，分為非轉(zhuǎn)移性 CRPC（nmCRPC）和轉(zhuǎn)移性 CRPC（mCRPC）。目前mCRPC 治療藥物包括放化療藥物（如Xofigo（鐳 -223 二氯化合物）、多西他賽、卡巴他賽和鉑類化療藥）、雄激素受體抑制劑（如比卡魯胺、氟他胺、恩雜魯胺）、阿比特龍、Sipuleucel-T等。
而此次魯卡帕利和奧拉帕利先后獲批前列腺癌，意味著PARP抑制劑正式進軍前列腺癌領(lǐng)域。PARP即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，激活后可參與DNA修復過程。此外，正常細胞還有另外一個修理工--BRCA 基因產(chǎn)生的蛋白。只有當這兩種基因/蛋白同時發(fā)生變化時才會導致細胞死亡，而這兩種基因/蛋白中若只有一種異常則不會導致細胞死亡。PARP抑制劑即使利用上述"合成致死"機理發(fā)揮抗癌作用。
截止目前，全球共有4款PARP抑制劑獲批上市，分別是阿斯利康的Lynparza（利普卓，通用名：olaparib，奧拉帕利）、默沙東/Tesaro的Zejula（則樂，通用名：niraparib，尼拉帕利）、Clovis公司Rubraca（rucaparib，魯卡帕利）、輝瑞的Talzenna（talazoparib，他拉唑帕利）。
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通用名 |
商品名 |
企業(yè) |
FDA最早批準時間 |
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Olaparib |
Lynparza |
阿斯利康 |
2014.12 |
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Rucaparib |
Rubraca |
Clovis |
2016.12 |
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Niraparib |
Zejula |
默沙東/Tesaro |
2017.03 |
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Talazoparib |
Talzenna |
輝瑞 |
2018.01 |
奧拉帕利獲批上市早，批準的適應癥多，包括卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、乳腺癌、胰 腺癌和前列腺癌。魯卡帕利是第二款獲批的PARP抑制劑，適應癥包括卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌和前列腺癌。尼拉帕利是第三款獲批的PARP抑制劑，適應癥為卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌，且是首個不需要BRCA突變檢測的PARP抑制劑。而他拉唑帕利獲批最晚，適應癥僅有乳腺癌。
值得一提的是，奧拉帕利在BRCA 突變卵巢癌中的治療地位不斷提升，從最初的的三線或三線以上療法到現(xiàn)在的一線維持治療，而且還被批準用于治療胰 腺癌、三陰性乳腺癌等難治性腫瘤。此外，PARR抑制劑在卵巢癌適應癥上也進一步拓展，不在局限于BRCA突變，2017年尼拉帕利被 FDA 批準用于所有鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者維持治療的 PARP 抑制劑，而無需考慮 BRCA 突變狀態(tài)，同年奧拉帕利被批準作為無 BRCA 突變卵巢癌患者的二線維持治療。
除了上述獲批的適應癥，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，PARP 抑制劑針對小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌和上皮細胞癌的研究也已進入 III 期臨床階段，食管癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病等適應癥也在探索當中。
據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2018年這4款PARP抑制劑的市場規(guī)模已經(jīng)接近10億美元。其中，奧拉帕利全球銷售額為6.47億美元，占據(jù)一多半市場份額，而尼拉帕尼銷售額為2.33億美元，魯卡帕尼的銷售額為0.95億美元。值得一提的是，隨著新適應癥的獲批以及獲批范圍的增加，奧拉帕利2019年的銷售額突破10億美元，成為重磅級藥物。而且考慮到PARP抑制劑上市時間整體較晚，預計未來隨著適應癥的增加以及新PARP抑制劑的獲批上市，未來PARP抑制劑的市場規(guī)模將進一步擴大，著名 EvaluatePharma機構(gòu)曾預測，到 2023 年全球 PARP 抑制劑市場規(guī)模將超過 45 億美元。
在國內(nèi)，上述4款PARP抑制劑中僅奧拉帕利和尼拉帕利獲批上市，其中奧拉帕利成功通過談判進入醫(yī)保目錄，且在去年年底被批準作為BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持療法。此外，奧拉帕利還在進行一項名為PROpel3期試驗，該研究旨在評估與阿比特龍單藥相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍一線治療mCRPC患者的效果。若該研究也取得成功，奧拉帕利有可能長期繼續(xù)領(lǐng)跑PARP抑制劑市場。
提到PARP抑制劑，就不得不提恒瑞的氟唑帕利，目前該藥治療既往經(jīng)過二線及以上化療伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突變的復發(fā)性卵巢癌的上市申請已被CDE受理，有望成為首個上市的國產(chǎn)PARP抑制劑。此外，該藥還被開發(fā)用于治療小細胞肺癌、實體瘤、復發(fā)轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌、前列腺癌、復發(fā)性卵巢癌、晚期胃癌等多個領(lǐng)域。
參考資料：
[1] FDA官網(wǎng)
[2] Insight數(shù)據(jù)庫
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