Lamivudine(拉米夫定)和Emtricitabine(恩曲他濱)都是葛蘭素史克公司（GSK）開發(fā)的HIV治療藥物，使用時間已經(jīng)長達25年，挽救了無數(shù)生命。但存在的問題是，HIV感染患者大多在不發(fā)達國家，有些落后的國家的感染率甚至高達25%，而低支付能力使得這些國家的患者得不到充分治療。因此研究人員一直在探索Lamivudine(拉米夫定)、Emtricitabine(恩曲他濱)等抗HIV藥物的廉價合成工藝，以增加這些藥物對低支付能力患者的可及性。
圖一 Lamivudine(拉米夫定)和Emtricitabine(恩曲他濱)結(jié)構(gòu)式
拉米夫定（結(jié)構(gòu)式見圖一，又稱3-TC）屬于核苷類抗病毒小分子藥物，對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。在拉米夫定的合成工藝開發(fā)中，最大的挑戰(zhàn)是2'-脫氧氧硫雜環(huán)戊烷核苷的不對稱控制合成。
圖二 2'-脫氧氧硫雜環(huán)戊烷核苷的不對稱合成
研究人員最近找到了一種手性2'-脫氧氧硫雜環(huán)戊烷核苷合成的方法，即通過氧硫雜環(huán)戊烷化合物1與手性乳酸衍生物（如S構(gòu)型的化合物2）在DCC等縮合劑條件下縮合，縮合后得到的手性異構(gòu)體3a和3b具有不同的物理性質(zhì)，手性純3a化合物是固體結(jié)晶，而3b常溫下是液體形式存在。使用這一特性，可有效拆分得到需要的手性中間體（圖三）。
圖三 3a、3b的合成及性狀
經(jīng)過優(yōu)化探索，研究人員發(fā)現(xiàn)使用R構(gòu)型的乳酸衍生物得到的中間體4a就是合成Lamivudine(拉米夫定)所需要的中間體（圖四）。
圖四 化合物3a和4a的晶體結(jié)構(gòu)
由此，研究人員使用R構(gòu)型的乳酸衍生物5，對關(guān)鍵中間體4a的合成條件進行了優(yōu)化。在優(yōu)化過程中，主要關(guān)注的指標包括4a的產(chǎn)率，雜質(zhì)4b、4c、4d產(chǎn)生的比例。
圖五 關(guān)鍵中間體4a的合成條件優(yōu)化
通過引入上述新的關(guān)鍵反應(yīng)，研究人員開發(fā)了圖六所示的Lamivudine(拉米夫定)合成新工藝路線。
圖六 Lamivudine(拉米夫定)合成新工藝路線
新工藝路線使用馬來酸二甲酯6為原料，與臭氧反應(yīng)后再與1,4-二硫-2,5-二醇反應(yīng)得到中間體1；同時使用原料7與甲醇鈉反應(yīng)得到手性乳酸衍生物5。中間體1和手性乳酸衍生物5在優(yōu)化的條件下縮合即可得到關(guān)鍵手性中間體4a。中間體4a溴代后與胞嘧啶反應(yīng)得到前體化合物8，最后還原8中的酯基即可得到目標產(chǎn)物9（拉米夫定）。
圖七 葛蘭素史克目前使用工藝路線
圖七是葛蘭素史克目前使用的工藝路線。該工藝路線使用手性薄荷醇衍生物10為原料，得到中間體11后發(fā)生氯代反應(yīng)得到中間體12，然后與胞嘧啶反應(yīng)得到前體化合物13，最后還原得到目標產(chǎn)物。
圖八 新工藝與現(xiàn)有工藝比較
工藝開發(fā)人員仔細比較了新工藝和GSK現(xiàn)有工藝，證明了新工藝相對更具經(jīng)濟性。根據(jù)估算，GSK現(xiàn)有工藝生產(chǎn)Lamivudine(拉米夫定)的成本在140美元/公斤，而使用新工藝的成本在96-112美元/公斤，同比下降了30%-20%的成本，在很大程度上提高了Lamivudine(拉米夫定)對患者的可及性，這對那些欠發(fā)達國家或地區(qū)的患者具有重要意義。
參考文獻：
1. An Economical Route to Lamivudine Featuring a Novel Strategy for
Stereospecific Assembly，2020；
2. A Global Meta-analysis of the Prevalence of HIV, Hepatitis C Virus, and Hepatitis B Virus Among People Who Inject Drugs-Do Gender-Based Differences Vary by Country-Level Indicators，2019.
筆者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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