近期，輝瑞公布2019年業(yè)績，全年實現(xiàn)總營業(yè)收入517.5億美元，較同期下降4%。值得一提的是，輝瑞的業(yè)績增長亮點之一主要受益于乳腺癌新藥哌柏西利，2019年該產(chǎn)品實現(xiàn)49.61億美元的收入，較同期增長20.5%，市場增長依然強勁。哌柏西利是全球首個上市的 CDK4/6 抑制劑，為目前全球銷售額最大的CDK4/6品種，主要用于治療乳腺癌。

       隨著乳腺癌發(fā)病機制研究的逐步深入，分子靶向治療也不斷取得新的進展。針對ER陽性乳腺癌，目前最受關(guān)注的是靶向小分子CDK4/6抑制劑，CDK4/6抑制劑是針對CDK4和CDK6兩個蛋白的靶向藥物。在這類乳腺癌患者中，CDK4/6抑制劑輔助內(nèi)分泌治療，展現(xiàn)出比以往藥物更好的療效，CDK4/6抑制劑已成為治療乳腺癌最具潛力的靶點之一。

       表1：CDK4/6抑制劑FDA和NMPA獲批情況

       截至目前， FDA總共批準了三個CDK4/6抑制劑乳腺癌靶向藥物上市，分別是：輝瑞的哌柏西利（Ibrance）、諾華的Ribociclib（Kisqali）和禮來的Abemaciclib（Verzenio）。其中，哌柏西利（愛博新）已經(jīng)率先在中國上市，后兩款CDK4/6抑制劑藥物還未在國內(nèi)上市。新的CDK4/6抑制劑靶向藥物的快速面世，為我國無數(shù)乳腺癌患者帶來新的希望。

       在婦科惡性腫瘤中，乳腺癌為全球婦女高發(fā)的惡性腫瘤之一。據(jù)美國癌癥中心統(tǒng)計，2018年美國將有26萬名女性乳腺癌新發(fā)病例，占所有新發(fā)癌癥病例數(shù)的30%；中國女性乳腺癌的發(fā)病率占所有癌癥的17.07%。乳腺癌分為三類亞型：性激素HR-陽性乳腺癌、HER2-陽性乳腺癌，以及三陰性乳腺癌，約83%的乳腺癌患者呈現(xiàn)HR陽性。

       近年來，隨著乳腺癌的診斷和治療的改善，更多的女性在診斷后帶瘤或無瘤生存。在美國，乳腺癌的5年生存率超過90％，超過300萬女性患乳腺癌并且戰(zhàn)勝乳腺癌。中國通過長期的健康宣教和早篩早診，乳腺癌的臨床診療取得了巨大的突破，更多的患者在疾病早期階段被發(fā)現(xiàn)并獲得及時的治療。

       CDK4/6抑制劑哌柏西利穩(wěn)居榜首

       哌柏西利 是由美國輝瑞研制開發(fā)，商品名為Ibrance，該產(chǎn)品是首個獲批CDK4/6抑制劑，已上市的劑型為膠囊，規(guī)格有75 mg、100 mg、125 mg三種。2015年2月獲得FDA上市批準，用于既往未接受過系統(tǒng)治療以控制晚期病情的絕經(jīng)后女性雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體 2 陰性（ HER2-）晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。 后于 2016 年 2 月被 FDA 批準擴大適應(yīng)癥，聯(lián)合氟維司群用于接受內(nèi)分泌治療后病情進展的激素受體陽性 （ HR+）、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療。2016年11月獲得歐盟批準上市。

       截止目前，哌柏西利已獲全球90 多個國家批準用于 HR+/HER2- 乳腺癌的一線、二線治療，并在美國，歐洲市場上形成一家獨大的局面，輝瑞還在不斷拓展 Ibrance 的適應(yīng)癥。據(jù)醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma發(fā)布報告預(yù)測，Ibrance 在 2024 年的全球銷售額將達到 91.28 億美元，成為全球最暢銷的 CDK4/6 抑制劑。

       瑞博西尼 是由諾華研制開發(fā)，2017年3月獲得FDA上市批準，商品名為“Kisqali”, 劑型為片劑，規(guī)格為200mg。同年6月Kisqali又獲歐盟批準。Kisqali是繼輝瑞Ibrance之后全球第二款上市的CDK4/6抑制劑。該產(chǎn)品聯(lián)合一種芳香酶抑制劑，作為一種初始內(nèi)分泌療法，用于絕經(jīng)后女性激素局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，此次批準適用于所有28個歐盟成員國。

       Abemaciclib 是由禮來研制開發(fā)，2017年9月獲得FDA上市批準，商品名為“Verzenio”, 劑型為片劑，規(guī)格有50 mg、100 mg、150 mg和200 mg四個。Verzenio是美國FDA批準的第三款CDK4/6抑制劑，既可作為單方用于化療/荷爾蒙療法后轉(zhuǎn)移患者，也可與氟維司群聯(lián)合用于荷爾蒙療法后進展患者。作為一款CDK4/6抑制劑，它能抑制CDK4/6通路，從而抑制腫瘤的生長改善病情。

圖1：2015-2019年全球CDK4/6抑制劑市場情況（單位：百萬美元）

       據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計， 輝瑞的哌柏西利2015年銷售額為7.23億美元，2016年銷售額過20億美元，2017年銷售額過30億美元，2018年銷售額過40億美元，2019銷售額為49.61億美元； 禮來的Abemaciclib2017年銷售額為0.21億美元，2018年銷售額為2.55億美元，2019年銷售額為5.80億美元； 諾華的瑞博西尼2017年銷售額為0.76億美元，2018年銷售額為2.35億美元，2019年銷售額為4.80億美元。 輝瑞的哌柏西利，在美國最早于2015年2月獲批上市，歷經(jīng)4年多，可謂一年一個臺階，增速不凡，目前該產(chǎn)品已成為超級重磅炸 彈。 諾華的瑞博西尼和禮來的Abemaciclib二個產(chǎn)品也有所突破，增速翻番。

圖2：2019年全球CDK4/6抑制劑市場競爭格局

       2019年，全球CDK4/6抑制劑銷售額高達60.21億美元，其中：輝瑞的哌柏西利銷售額為49.6億美元，較同期增長20.5%，占82.4%的份額；禮來的Abemaciclib銷售額為5.80億美元，較同期增長127.5%，占9.6%的份額；諾華的瑞博西尼銷售額為4.8億美元，較同期增長104.3%，占8.0%的份額。其中，輝瑞的哌柏西利占據(jù)八成以上的份額，上市以來一直占據(jù)著主導(dǎo)地位，先發(fā)優(yōu)勢顯著。

       哌柏西利已進入中國市場

       2018年7月31日，輝瑞的全球首個細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6抑制劑哌柏西利獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，商品名“愛博新”，劑型為膠囊劑 ，規(guī)格為75mg、100mg、125mg三種。該產(chǎn)品適應(yīng)癥為一線聯(lián)合芳香化酶抑制劑，主要治療HR+/HER2-的絕經(jīng)后局部晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌初始內(nèi)分泌治療。目前哌柏西利國內(nèi)的主要競爭對手是已上市的老品種抗乳腺癌藥。

       國內(nèi)抗乳腺癌藥市場中，目前主要集中在幾個老品種，如曲妥珠單抗、氟維司群、依維莫司和貝伐珠單抗，以及環(huán)磷酰胺、紫杉醇等放化療用藥。 輝瑞哌柏西利的上市，將憑借新作用機制搶占國內(nèi)乳腺癌市場，未來小分子靶向治療乳腺癌的藥品競爭將更加激烈。

       近10年來晚期乳腺癌的治療無重大進展，缺乏突破性創(chuàng)新療法，迫切需要創(chuàng)新治療方案。 由于哌柏西利優(yōu)秀的療效及安全性，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦Ibrance聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為HR+/ HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案。 截至目前，哌柏西利已在全球86個國家和地區(qū)獲批上市。

       CDK4/6抑制劑是近幾年的熱門靶點，被譽為乳腺癌市場的又一重磅藥物。CDK4/6抑制劑的作用是能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復(fù)細胞周期控制，從而阻斷腫瘤細胞增殖。輝瑞的哌柏西利的上市給國內(nèi)廣大乳腺癌患者帶來了生存的希望。值得關(guān)注的是：2019年1月23日，輝瑞公司針對其乳腺癌藥物哌柏西利在中國推出了的按療效付費保險計劃。據(jù)China Daily報道，該計劃是中國首個針對腫瘤治療的按療效付費保險，將覆蓋中國34個城市，輝瑞哌柏西利在國內(nèi)市場已進行深度布局。

       CDK4/6抑制劑國內(nèi)申報

       目前我國僅輝瑞公司的哌柏西利（Ibrance）CDK4/6抑制劑獲批上市，其他在研CDK4/6抑制劑有多款。

       2019年11月14日，禮來在我國提交了其乳 腺癌治療藥物CDK4/6抑制劑Abemaciclib片的上市申請。 Abemaciclib是目前唯一一個既可單用也可聯(lián)用的CDK4/6抑制劑。 Abemaciclib（Verzenio）是FDA批準的第3款CDK4/6抑制劑，不久我國將迎來了第二款進口CDK4/6抑制劑。

       2019年11月18日，諾華在我國提交了CDK4/6抑制劑Ribociclibi（LEE011）在我國申報臨床，這意味著我國有望迎來第三款CDK4/6抑制劑。Ribociclibi已在美國獲批用于乳腺癌，曾獲FDA頒發(fā)的突破性療法認定。

       近年來，CDK4/6抑制劑作為較新的靶點，受到國內(nèi)眾多藥企業(yè)青睞，目前國內(nèi)已有20余家進行申報和布局，國內(nèi)企業(yè)CDK4/6抑制劑白熱化競爭不可避免。

       目前哌柏西利膠囊為輝瑞獨家品種，2018年11月，齊魯制藥首家提交哌柏西利膠囊（Palbociclib）的仿制藥上市申請，已獲CDE承辦，齊魯制藥首家按新4類提交哌柏西利膠囊仿制申請，針對CDK4/6靶點的新藥研發(fā)，齊魯已先人一步。

       國內(nèi)遞交CDK4/6抑制劑臨床申請的廠家包括恒瑞的SHR6390、軒竹醫(yī)藥的吡羅西尼、益方生物D-0316、貝達BPI-16350、正大天晴TQB3616等，都是國內(nèi)已經(jīng)遞交臨床申請的CDK4/6抑制劑產(chǎn)品。其中，恒瑞的1類新藥SHR6390進度最快，已經(jīng)進入III期臨床，目前多家知名企業(yè)都在布局CDK4/6抑制劑，未來國內(nèi)CDK4/6抑制劑將一如既往的競爭激烈。

       結(jié)語

       CDK4/6抑制劑是近幾年里冉冉升起的抗癌“新星”，尤其在乳腺癌治療領(lǐng)域正在釋放潛力。乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤和第一殺手，其發(fā)病率在逐年上升，且具有年輕化的趨勢。目前CDK4/6抑制劑在全球市場中表現(xiàn)不凡，該類靶點藥物已成為治療乳腺癌的重要品類之一，乳腺癌作為全球女性發(fā)病率最高的癌癥之一，其國內(nèi)市場潛力不言而喻。

       圖片來源：藥渡