2月19日,我國衛(wèi)健委正式下發(fā)了第六版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》。在這一版診療方案中,磷酸氯喹、阿比多爾(又稱阿比朵爾)兩款藥物成功被列入抗病毒治療藥物中。特別是阿比多爾(圖一),其做為一款廣譜抗病毒 藥物,在本次新冠肺炎中,臨床開發(fā)較早,使用也相對較廣。下面筆者著重談一談大家關(guān)心的阿比多爾的合成工藝。
圖一 阿比多爾結(jié)構(gòu)
圖二所示是專利CN1687033報道的阿比多爾合成工藝。在該工藝中,研究人員使用對苯醌和3-氨基巴豆酸乙酯為原料,首先在酸性條件下通過Nenitzescu(南尼采斯庫)吲哚合成法得到中間體3;然后與乙酸酐反應實現(xiàn)酚羥基的Ac保護;吲哚氮經(jīng)甲基保護后得到中間體5;中間體5與溴素反應得到溴代的中間體6;中間體6與苯硫酚在堿性條件下反應得到前體化合物7;化合物7與多聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽經(jīng)過氨甲基化反應再酸化即可得到目標產(chǎn)物。
圖二 阿比多爾制備工藝一
以上工藝雖然可以得到目標產(chǎn)物阿比多爾,但其由于Nenitzescu(南尼采斯庫)反應等步驟產(chǎn)率較低,導致總產(chǎn)率不高(22.9%),且工藝中使用到了一類溶劑四氯化碳,**較大,限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。
2005年,有研究人員報道了圖三所示研究工藝,該工藝使用氯代乙酰乙酸乙酯和苯硫酚為原料,在堿性條件下發(fā)生取代反應得到中間體10;然后與甲胺縮合得到中間體11;中間體11與苯醌發(fā)生Nenitzescu(南尼采斯庫)反應得到中間體12;后續(xù)使用與工藝一一樣的路線得到目標產(chǎn)物。該工藝也由于Nenitzescu反應的收率較低,使得總產(chǎn)率僅為11.2%。
圖三 阿比多爾制備工藝二
專利US5198552報道了圖四工藝路線,該工藝使用了吲哚衍生物13為初始原料,通過Ac保護、溴代、苯硫酚取代、氨甲基化反應、酸化等步驟成功得到了目標產(chǎn)物。該工藝雖然路線較短,但由于初始原料13本身價格昂貴,難以實現(xiàn)大規(guī)模應用。
圖四 阿比多爾制備工藝三
后又有專利(CN201110235221.3)報道了圖五所示工藝路線,該工藝以3-碘-4-硝基苯酚為原料,通過羥基保護、與乙酰乙酸乙酯縮合、還原-縮合構(gòu)建吲哚環(huán)、甲基化、溴代、苯硫酚取代、氨甲基化、酸化等反應順利得到了目標產(chǎn)物。但該路線依舊存在諸多問題,例如初始原料3-碘-4-硝基苯酚昂貴、反應路線長、收率低等。
圖五 阿比多爾制備工藝四
為了解決以上工藝存在的問題,我國羅欣藥業(yè)又開發(fā)了圖六所示工藝路線。該工藝使用廉價的對硝基苯酚為原料,通過Ac保護、硝基還原、吲哚環(huán)構(gòu)建、甲基化、溴代、苯硫酚取代、脫保護、氨甲基化、酸化即得到目標產(chǎn)物。
圖六 阿比多爾制備工藝五(羅欣藥業(yè)工藝)
相比而言,羅欣藥業(yè)的工藝反應條件溫和、原料廉價易得、反應選擇性高、收率高,更適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。阿比多爾做為一款擁有二十余年使用歷程的抗病毒 藥物,其為人類抗病毒貢獻了巨大的力量。制藥工藝開發(fā)人員也一直在優(yōu)化其合成工藝,也正是優(yōu)秀工藝的不斷出現(xiàn),為阿比多爾的市場供應提供了強有力的保障。
參考文獻:
1. 專利CN1687033、US5198552、CN201110235221.3、CN106083691;
2. 鹽酸阿比朵爾合成工藝優(yōu)化研究,中國藥物化學雜志,2018;
3. 鹽酸阿比朵爾的合成研究,藥物化學,2005;
4. Synthesis of Arbidol Hydrochloride,Chinese Journal of Pharmaceuticals,2017。
點擊下圖進行CPhI & P-MEC China 2020觀眾預登記,立省100元觀展門票!
合作咨詢
肖女士 021-33392297 Kelly.Xiao@imsinoexpo.com