2020年01月10日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，征求意見日期為一個月，一石激起千層浪，對醫(yī)藥行業(yè)具有深遠(yuǎn)的意義，彌補了我國對化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究在法規(guī)層面和技術(shù)層面的空白，近年產(chǎn)業(yè)界對化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)控制指導(dǎo)原則呼聲漸高，本文對化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究中痛點和亮點進行了分析，以期為化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究提供參考。
一、亞硝胺類（NDMA和NDEA）雜質(zhì)研究中痛點
引爆大家開始關(guān)注亞硝胺類（NDMA和NDEA）雜質(zhì)的是2018年華海藥業(yè)的纈沙坦事件，2018年07月05日，歐盟EMA在其官網(wǎng)發(fā)布公告稱由于浙江華海在纈沙坦中檢出一種雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺（NDMA），召回使用華海藥業(yè)纈沙坦原料生產(chǎn)的藥品，后來陸續(xù)在其它沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA、N-亞硝基二乙胺（NDEA）等。進一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在個別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替?。嘤衼喯醢奉愲s質(zhì)的檢出。亞硝胺類雜質(zhì)屬于ICH M7（R1）《評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險》指南中提及的"關(guān)注隊列"物質(zhì)；其中根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)，因此亞硝胺類（NDMA和NDEA）雜質(zhì)應(yīng)在藥品中予以嚴(yán)格控制，基因**雜質(zhì)由于控制限度低，基質(zhì)復(fù)雜，需要開發(fā)和使用高靈敏度高選擇性的定量檢測方法，同時在分析方法開發(fā)時還需要充分面對基因**雜質(zhì)的揮發(fā)性、熱穩(wěn)定性、化學(xué)反應(yīng)特性，以及基質(zhì)的特性，干擾等研究難題，藥品審評中心對藥品中的亞硝胺類雜質(zhì)積極開展相應(yīng)的探索研究，將基于各方研究結(jié)果及風(fēng)險效益評估原則不斷完善，組織起草了《關(guān)于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險警示（征求意見稿）》和《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》供國內(nèi)醫(yī)藥界參考。
二、哪一個環(huán)節(jié)可能產(chǎn)生亞硝胺類（NDMA和NDEA）雜質(zhì)？
根據(jù)目前所知，亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因，具體來講，亞硝胺類雜質(zhì)可能通過以下途徑引入，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。
三、怎么控制亞硝胺類（NDMA和NDEA）雜質(zhì)？
由于亞硝胺類雜質(zhì)在人體中可接受限度較小，微量雜質(zhì)的檢測和控制難度大。因此對于亞硝胺類雜質(zhì)的控制應(yīng)采取避免為主，控制為輔的策略。
四、亞硝胺類（NDMA和NDEA）雜質(zhì)限度控制有哪些案例可以參考？
（1）案例1：有權(quán)威機構(gòu)推薦的TD50值的亞硝胺類雜質(zhì)的限度
一般來說，對于具有陽性致癌數(shù)據(jù)的誘變雜質(zhì)，建議根據(jù)CPDB數(shù)據(jù)庫中致癌性物質(zhì)的TD50值來計算每日可接受的攝入量（AI）。NDMA在小鼠與大鼠的TD50值分別為0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更為保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人體重50kg來計算人對NDMA的每日最大攝入量為：0.0959mg/kg/天×50kg/50000 =0.0000959mg/天≈96ng/天，此時對應(yīng)腫瘤發(fā)生風(fēng)險為十萬分之一。若按照纈沙坦每日最大用藥320mg計算，則其NDMA限度設(shè)定為：96ng /320mg=0.00003%=0.30ppm。
（2）案例2：未在權(quán)威機構(gòu)數(shù)據(jù)庫中查見TD50值的亞硝胺類雜質(zhì)的限度
CPDB數(shù)據(jù)庫中暫無DIPNA和EIPNA的TD50數(shù)據(jù)，根據(jù)ICH M7（R1）中第7.5章中建議的方法，可以結(jié)合具體案例，使用結(jié)構(gòu)與當(dāng)前化合物密切相關(guān)的其他化合物的致癌性數(shù)據(jù)作為當(dāng)前化合物的致癌性數(shù)據(jù)。為了確證密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)，基于SAR分析的結(jié)果以及該類化合物均可以形成烷基重氮離子的特性，認(rèn)為NDEA的致癌性數(shù)據(jù)可以用于DIPNA以及EIPNA的AI值計算。根據(jù)Sulc等人（2010年）的研究結(jié)果，烷基N-亞硝胺可以在生物體內(nèi)通過α-羥基化過程轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的可以導(dǎo)致DNA共價修飾的烷基重氮離子，并同時釋放羰基化合物。根據(jù)纈沙坦每日用藥量和用藥周期，參考示例1的計算方法，可以得出DIPNA、EIPNA的人每日最大攝入量為26.5ng/天，此時對應(yīng)腫瘤發(fā)生風(fēng)險為十萬分之一。
參考文獻
[1] www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2050/373332.html
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識的海洋里，用簡單的語言講述不簡單的專業(yè)知識，提供一枚知識的指南針，指引讀者到達(dá)知識的彼岸。
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