GMP附錄家族

執(zhí)行日期

頒布日期

無菌藥品

2011年3月1日

2011年2月24日

原料藥

2011年3月1日

2011年2月24日

生物制品

2011年3月1日

2011年2月24日

血液制品

2011年3月1日

2011年2月24日

中藥制劑

2011年3月1日

2011年2月24日

**藥品

2012年12月6日

2012年12月6日

中藥飲片

2014年7月1日

2014年6月27日

醫(yī)用氧

2014年7月1日

2014年6月27日

取樣

2014年7月1日

2014年6月27日

計算機(jī)化系統(tǒng)

2015年12月1日

2015年5月26日

確認(rèn)與驗證

2015年12月1日

2015年5月26日

生化藥品

2017年9月1日

2017年3月13日

細(xì)胞治療產(chǎn)品

征求意見截止日期2019年12月31日

關(guān)鍵點

內(nèi)容解讀

細(xì)胞治療產(chǎn)品定義

本附錄所述的細(xì)胞治療產(chǎn)品是指人源的活細(xì)胞產(chǎn)品，包括由細(xì)胞系，以及來源于自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞和組織細(xì)胞等生產(chǎn)的產(chǎn)品。

不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的造血干細(xì)胞移植，生殖相關(guān)細(xì)胞，以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

適用范圍

適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品從供體材料的運輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗到成品放行、儲存和運輸?shù)娜^程。

對于供體材料的采集和產(chǎn)品的使用，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立供體材料的采集和產(chǎn)品的使用要求并提供培訓(xùn)。

關(guān)鍵點

內(nèi)容解讀

生產(chǎn)人員

生產(chǎn)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（如微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等），至少具有三年從事生物制品或細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)或質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。

質(zhì)量人員

質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（如微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等），至少具有五年生物制品或細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過生物制品或細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量保證、質(zhì)量控制等相關(guān)工作。

人員安全防護(hù)培訓(xùn)

從事細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過生物安全防護(hù)的培訓(xùn)，尤其是經(jīng)過預(yù)防經(jīng)供體材料傳播疾病方面的知識培訓(xùn)，以防止傳染性疾病的病原體在物料、產(chǎn)品和人員之間傳播以及對環(huán)境潛在的影響。

人員活動限制

生產(chǎn)期間，未采用規(guī)定的去污染措施，從事質(zhì)粒和病毒載體制備和細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的人員不得穿越不同的生產(chǎn)區(qū)域。

關(guān)鍵點

內(nèi)容解讀

廠房分區(qū)設(shè)計

細(xì)胞治療產(chǎn)品、病毒載體和質(zhì)粒的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)分別在各自獨立的生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行，并配備獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。

陽性供體材料生產(chǎn)廠房要求

含有傳染性疾病病原體的供體材料，其生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在獨立的專用生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行，并采用獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，保持相對負(fù)壓。

密閉系統(tǒng)

宜采用密閉設(shè)備、管路進(jìn)行細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)操作；密閉設(shè)備、管路安置環(huán)境的潔凈度級別可適當(dāng)降低。

隔離器

同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同的生產(chǎn)線，且采用隔離器的，每個隔離器應(yīng)當(dāng)單獨直接排風(fēng)。

隔離貯存

含有傳染性疾病病原體的供體材料和細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)有單獨的隔離區(qū)域予以貯存，與其它倉儲區(qū)分開，且采用獨立的儲存設(shè)備，相應(yīng)的隔離區(qū)和儲存設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明顯標(biāo)識。

生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別

關(guān)鍵點

內(nèi)容解讀

原料控制

細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用生物材料，如工程菌、細(xì)胞株、病毒載體、動物來源的試劑和血清等，應(yīng)當(dāng)保證其來源合法、安全并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，防止引入或傳播病原體。

供體材料接收風(fēng)險評估及控制

應(yīng)當(dāng)根據(jù)微生物的生物安全等級和傳染性疾病的等級進(jìn)行風(fēng)險評估，建立供體材料接收的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并定期回顧其適用性，采取相應(yīng)的控制措施。

異體供體材料不得含有經(jīng)細(xì)胞、組織或體液傳播疾病的病原體。

材料接收

企業(yè)對每批接收的供體材料，至少應(yīng)當(dāng)檢查以下各項內(nèi)容：

(一)     來源于合法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)且經(jīng)企業(yè)評估批準(zhǔn)；

(二)     運輸過程中的溫度監(jiān)控記錄完整，溫度和時限符合規(guī)定要求；

(三)     包裝完整無破損；

(四)     包裝標(biāo)簽內(nèi)容完整，至少含有能夠追溯到供體的個體識別碼、采集日期和時間、采集量及實施采集的醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱等信息；如采用計算機(jī)化系統(tǒng)的，包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)能追溯到上述信息；

(五)     供體材料采集記錄；

(六)     供體的臨床檢驗報告，至少應(yīng)當(dāng)有檢測傳染性疾病病原體的結(jié)果。

陽性供體材料

經(jīng)檢測含有傳染性疾病病原體的自體供體材料，企業(yè)應(yīng)當(dāng)隔離存放，每個包裝都有明顯標(biāo)識。經(jīng)檢測含有傳染性疾病病原體的異體供體材料，企業(yè)不得接收。

質(zhì)量評價

投產(chǎn)使用前，應(yīng)當(dāng)對每批供體材料進(jìn)行質(zhì)量評價，內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：

(一)     確認(rèn)供體材料來自于指定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及供體，并按照第十七條第(四)款內(nèi)容核對相關(guān)信息；

(二)     運輸過程中的溫度監(jiān)控記錄完整，溫度符合規(guī)定要求；

(三)     供體材料從醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集結(jié)束至企業(yè)放行前的時 長符合規(guī)定的時限要求；

(四)     供體材料包裝完整，無破損。如有破損則不得放行，并按不合格物料處理；

(五)     運輸、儲存過程中出現(xiàn)的偏差，應(yīng)當(dāng)按規(guī)程進(jìn)行調(diào)查和處理。

供體材料放行

不合格的異體供體材料，企業(yè)不得放行用于生產(chǎn)。

如遇危及患者生命的緊急情況，企業(yè)應(yīng)當(dāng)聯(lián)系醫(yī)療機(jī)構(gòu)，經(jīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)評估和患者知情同意，并獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)書面同意，同時經(jīng)評估無安全性風(fēng)險時，可按規(guī)程對自體供體材料進(jìn)行風(fēng)險放行。

陽性供體材料隔離

含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品在貯存、發(fā)放或發(fā)運過程中不得接觸不含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品。

運輸確認(rèn)

供體材料和成品的運輸應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)。

關(guān)鍵點

內(nèi)容解讀

批的劃分

單一供體、單次采集的供體材料在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品為一批。

培養(yǎng)基模擬試驗

病毒載體和細(xì)胞治療產(chǎn)品無菌生產(chǎn)操作的培養(yǎng)基模擬試驗應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

(一)     采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作的，培養(yǎng)基模擬試驗應(yīng)當(dāng)包括所有人工操作的暴露工序；

(二)     采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作的，培養(yǎng)基模擬試驗應(yīng)當(dāng)側(cè)重于與密閉系統(tǒng)連接有關(guān)的步驟；未模擬的操作應(yīng)當(dāng)有風(fēng)險評估和合理的說明；

(三)     需要很長時間完成的無菌生產(chǎn)操作，應(yīng)當(dāng)結(jié)合風(fēng)險說明縮短模擬某些操作（如離心、培養(yǎng)）時長的合理性；

(四)     某些對微生物生長有抑制作用可能影響培養(yǎng)基模擬試驗結(jié)果的無菌生產(chǎn)操作（如凍存），經(jīng)風(fēng)險評估后可不包含在培養(yǎng)基模擬試驗中；

(五)     同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的，每條生產(chǎn)線在成功通過培養(yǎng)基模擬試驗的首次驗證后，可采用括號法或矩陣法或聯(lián)用方法每班次半年再進(jìn)行一次培養(yǎng)基模擬試驗。

使用相同設(shè)備和工藝步驟生產(chǎn)的不同產(chǎn)品，可采用括號法進(jìn)行培養(yǎng)基模擬試驗，模擬某些生產(chǎn)操作的極端條件；如采用矩陣法進(jìn)行培養(yǎng)基模擬試驗，應(yīng)當(dāng)模擬相似工藝步驟的最差條件；采用聯(lián)用方法的，應(yīng)當(dāng)說明理由及合理性，模擬應(yīng)當(dāng)包括所有的無菌生產(chǎn)操作及最差其條件、所有生產(chǎn)用的設(shè)備類型。

工藝驗證

采用自體供體材料生產(chǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，其工藝驗證應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：

(一)     所用的供體材料可來源于健康志愿者；

(二)     所用的供體材料來源于患者的，可采用同步驗證的方式；

(三)     實際同時生產(chǎn)的最大產(chǎn)能。

病毒載體和質(zhì)粒工藝驗證

病毒載體和質(zhì)粒的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行工藝驗證，至少包含三個連續(xù)的完整工藝生產(chǎn)批次。

生產(chǎn)中污染和交叉污染的防控

細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止污染和交叉污染，如：

(一)     采用含有傳染性疾病病原體的自體供體材料進(jìn)行生產(chǎn)的，其生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運過程中不得接觸其它不含有傳染性疾病病原體的供體材料或產(chǎn)品；

(二)     未采用密閉設(shè)備、管路生產(chǎn)的，不得在同一區(qū)域內(nèi)同時進(jìn)行多個產(chǎn)品或多個批次的生產(chǎn)操作，但產(chǎn)品已密封的培養(yǎng)操作除外；

(三)     采用密閉設(shè)備、管路在多條生產(chǎn)線上同時生產(chǎn)同一品種的多個批次時，應(yīng)當(dāng)采取有效措施規(guī)范人員、物料和廢棄物的流向；

(四)     密閉設(shè)備、管路發(fā)生意外的開啟或泄漏，應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估制定并采取有效的應(yīng)急措施；

(五)     在密閉條件下進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)的，同一培養(yǎng)箱內(nèi)可同時培養(yǎng)和保存不同品種、不同批次的產(chǎn)品，但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆；在非密閉條件下進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)的，同一培養(yǎng)箱只可培養(yǎng)和保存同一批次的產(chǎn)品。

微生物污染的處理

應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測各生產(chǎn)工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，包括評估微生物污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定消除污染并可恢復(fù)正常生產(chǎn)的條件。處理被污染的產(chǎn)品或物料時，應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)過程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒別，必要時評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。應(yīng)當(dāng)保存生產(chǎn)中所有微生物污染和處理的記錄。

生產(chǎn)中混淆和差錯的防控

細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止混淆和差錯，如：

(一)     生產(chǎn)過程中的供體材料和產(chǎn)品都應(yīng)當(dāng)有正確的標(biāo)識，低溫保存的產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識；

(二)     供體材料和產(chǎn)品的標(biāo)識信息中應(yīng)當(dāng)有可識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）；

(三)     生產(chǎn)前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)核對供體材料和產(chǎn)品的標(biāo)識信息，尤其是用于識別供體的具有唯一性的編號（或代碼），核對應(yīng)有記錄；

(四)     生產(chǎn)過程中需對產(chǎn)品標(biāo)識的，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)所標(biāo)識信息的正確性，并與供體材料上用于識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）一致，確認(rèn)應(yīng)有記錄。

及時目檢

細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用包裝容器及其連接容器（如有）應(yīng)當(dāng)在使用前和灌裝后立即進(jìn)行目檢，以確定是否有損壞或污染跡象。

一次性耗材

直接接觸細(xì)胞治療產(chǎn)品的無菌耗材應(yīng)當(dāng)盡可能使用一次性材料。

中間品轉(zhuǎn)運

生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品和物料的轉(zhuǎn)運有特殊要求的，如溫度，應(yīng)當(dāng)對轉(zhuǎn)運條件有明確的規(guī)定，并有相應(yīng)的轉(zhuǎn)運記錄。

關(guān)鍵點

內(nèi)容解讀

留樣

無法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產(chǎn)品留樣，留樣包裝、留樣保存條件及留樣期限應(yīng)當(dāng)滿足留樣的目的和要求。

因滿足臨床必需而無法留樣的，應(yīng)當(dāng)在批記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現(xiàn)成品標(biāo)簽的完整信息。

產(chǎn)品放行前質(zhì)量評價

細(xì)胞治療產(chǎn)品放行前的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每批產(chǎn)品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

有條件放行產(chǎn)品

發(fā)生危及患者生命的緊急情況而必須提供檢驗結(jié)果未達(dá)到放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品時，企業(yè)應(yīng)當(dāng)聯(lián)系醫(yī)療機(jī)構(gòu)，獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)書面同意和患者的知情同意書，并經(jīng)企業(yè)專人醫(yī)學(xué)評價，認(rèn)為患者用藥的受益大于風(fēng)險，且產(chǎn)品的安全性指標(biāo)符合放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，可有條件放行該批產(chǎn)品。

有條件放行批次產(chǎn)品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)書面同意、患者的知情同意書和企業(yè)醫(yī)學(xué)評價，以及放行后可能增加的額外檢驗記錄和報告，均應(yīng)當(dāng)納入該批記錄中。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)將有條件放行批次產(chǎn)品的質(zhì)量情況、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的評估情況和患者用藥后的情況，按年度書面報告給省級藥品監(jiān)督管理部門。

記錄保存

細(xì)胞治療產(chǎn)品的批記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品有效期后五年。

采用異體供體材料生產(chǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，其批記錄應(yīng)當(dāng)長期保存。

不合格品和過期留樣產(chǎn)品的處理

應(yīng)當(dāng)建立安全、有效處理不合格供體材料、中間產(chǎn)品、成品、過期留樣樣品的操作規(guī)程，處理應(yīng)當(dāng)有記錄。

質(zhì)量缺陷的處理

企業(yè)獲知細(xì)胞治療產(chǎn)品在運輸和使用過程中發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量缺陷，如包裝袋破損、標(biāo)簽信息錯誤和脫落，或者產(chǎn)品溫度在運輸過程中超標(biāo)，應(yīng)當(dāng)立即啟動應(yīng)急處理并展開調(diào)查，相關(guān)應(yīng)急處理和調(diào)查應(yīng)當(dāng)有記錄和報告。必要時還應(yīng)當(dāng)啟動產(chǎn)品召回。

有質(zhì)量缺陷但不涉及安全性指標(biāo)的產(chǎn)品，如仍需臨床使用，應(yīng)參照第三十七條執(zhí)行。

關(guān)鍵點

內(nèi)容解讀

產(chǎn)品追溯系統(tǒng)

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品標(biāo)識和追溯系統(tǒng)，確保產(chǎn)品在供體材料接收、運輸、生產(chǎn)和使用全過程中，來源于不同供體的產(chǎn)品不會發(fā)生混淆、差錯，且可以追溯。

該系統(tǒng)宜采用經(jīng)驗證的計算機(jī)化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)可以實現(xiàn)對產(chǎn)品的雙向追溯，包括從供體材料接收、運輸、生產(chǎn)、檢驗和放行，直至成品運輸和使用的全過程。

唯一供體編號

企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每一個供體編制具有唯一性的編號（或代碼），用于標(biāo)識供體材料和產(chǎn)品。

書面操作規(guī)程

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立書面操作規(guī)程，規(guī)定供體材料和產(chǎn)品在接收、運輸、生產(chǎn)、檢驗、放行、發(fā)放過程中正確標(biāo)識與核對標(biāo)識信息的操作和記錄，確?？勺R別供體且具有唯一性的編號（或代碼）不會發(fā)生標(biāo)識錯誤或遺漏，且具有可追溯性。

信息交流

企業(yè)應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立信息交流機(jī)制，及時交流供體材料采集、產(chǎn)品使用及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等，必要時采取相應(yīng)的措施。