隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，以前被稱作 "富貴病"的糖尿病，也已進(jìn)入尋常百姓家。作為一種慢性病，糖尿病目前還沒有根治的方法和藥物。盡管越來越多的新型治療藥物如DPP-4、GLP-1及SGLT-2抑制劑的問世，但胰島素一直是糖尿病治療領(lǐng)域的主流產(chǎn)品，尤其對(duì)于1型糖尿病患者和口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者，下面筆者將為大家詳細(xì)講下胰島素藥物的發(fā)展史和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)！

       胰島素的發(fā)展史

       胰島素是由胰臟內(nèi)的胰島β細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是體內(nèi)唯一降低血糖的激素，同時(shí)具有促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的作用。在醫(yī)學(xué)不發(fā)達(dá)的十九世紀(jì)末，人們才發(fā)現(xiàn)糖尿病和胰 腺功能缺失存在一定的關(guān)系，胰 腺內(nèi)存在一種可以降低血糖的物質(zhì)，但是從胰 腺中提取出這種降血糖物質(zhì)一直沒有成功，直到1921年7月，加拿大醫(yī)學(xué)家班廷成功從狗胰 腺里提取出這種能夠使糖尿病狗血糖降低的物質(zhì)，至此胰島素才正式問世，班廷和另一名科學(xué)家麥克勞德也因此獲得了1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

       當(dāng)時(shí)獲得胰島素的方法就是從屠宰場(chǎng)拿到冷凍的牛和豬的胰臟，再從磨成粉的胰臟中提純胰島素。這種方式獲得的胰島素純度低，且產(chǎn)量有限，不能滿足眾多糖尿病患者的需求。為了實(shí)現(xiàn)胰島素生產(chǎn)的工業(yè)化，1922年5月，多倫多大學(xué)與禮來公司達(dá)成協(xié)議，由科學(xué)家們幫助禮來開展胰島素的規(guī)模生產(chǎn)。并且為了保證胰島素的順利商業(yè)化生產(chǎn)，班廷、貝斯特和克里普為胰島素申請(qǐng)了專利并于1923年初得到批準(zhǔn)，并以每人一美元的象征性價(jià)格將專利轉(zhuǎn)讓給了多倫多大學(xué)，且非排他授權(quán)的方式允許禮來公司開展胰島素的大規(guī)模生產(chǎn)和銷售。但一個(gè)公司生產(chǎn)，并不能滿足全球糖尿病患者的需求，丹麥克羅格因和瑪麗夫婦憑著職業(yè)的敏感，經(jīng)過談判獲得了在丹麥生產(chǎn)胰島素的許可權(quán)，隨后在丹麥創(chuàng)辦了一家專門從事胰島素的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的公司（即現(xiàn)今胰島素制造商諾和諾德公司的前身），1923年諾和諾德制造的胰島素開始在歐洲大陸銷售。

       從1945年到1955年，英國(guó)的桑格搞清楚了胰島素的全部化學(xué)結(jié)構(gòu)，這為胰島素的人工合成以及分子結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究奠定了基礎(chǔ)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，1978年，美國(guó)的科學(xué)家們利用基因重組生產(chǎn)出了和人胰島素的序列完全相同的胰島素產(chǎn)品（簡(jiǎn)稱人胰島素），即第二代胰島素，并且?guī)啄旰螅瑲W洲的科學(xué)家也制造出同樣的產(chǎn)品，因與人的胰島素相同，患者的不良反應(yīng)大大減少了。20世紀(jì)90年代末，在對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學(xué)特征，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物，也稱為餐時(shí)胰島素或速效胰島素，即第三代胰島素。

       到目前，經(jīng)過九十多年的發(fā)展，胰島素也經(jīng)歷了三代的變遷，第一代胰島素是指動(dòng)物胰島素，已基本被臨床淘汰。第二代胰島素是指人胰島素，目前在臨床上還占有一定的份額，與第三代胰島素--胰島素類似物形成競(jìng)爭(zhēng)之勢(shì)，且各自在胰島素市場(chǎng)的占比在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展國(guó)家中不一樣，并且在城市和農(nóng)村也差別。

       胰島素品種繁多，但外企霸主地位依然不可動(dòng)搖

       在臨床上，習(xí)慣根據(jù)起效的快慢、作用時(shí)間的長(zhǎng)短，將胰島素分為超短效、短效、中效、長(zhǎng)效、預(yù)混胰島素，其中超短效胰島素一般皮下注射后10－20分鐘內(nèi)起效，30－60分鐘達(dá)峰，作用持續(xù)2－4小時(shí)，代表藥物有速秀霖、優(yōu)泌樂和諾和銳等；短效胰島素一般皮下注射后30分鐘開始起效，1－3小時(shí)達(dá)到作用，作用持續(xù)6－8小時(shí)，代表藥物有甘舒霖R、諾和靈R、優(yōu)泌林R等；中效胰島素一般皮下注射后1.5小時(shí)起效，4－12小時(shí)達(dá)到作用，作用時(shí)間可持續(xù)18－24小時(shí)， 代表藥物有諾和林Ｎ、優(yōu)泌林N、甘舒霖N等；長(zhǎng)效胰島素吸收更慢，作用時(shí)間更長(zhǎng)，幾乎無明顯的峰值，作用時(shí)間持續(xù)24小時(shí)以上，代表藥物有來的時(shí)、長(zhǎng)秀霖、諾和平等；預(yù)混胰島素是將兩種不同的胰島素預(yù)先配置或抽取在一起制成的，一般皮下注射后30分鐘起效，作用時(shí)間在2－8小時(shí)，作用大約可持續(xù)24小時(shí)，代表藥物有諾和靈30R、優(yōu)泌林70／30、萬邦林30R、甘舒霖30R等（具體如下表）。其中表格中的普通胰島素、萬蘇林屬于第一代胰島素，表格中的超短效胰島素、優(yōu)思靈、優(yōu)泌林、重合林、甘舒霖、諾和靈屬于第二代胰島素，優(yōu)泌樂、諾和銳、速秀霖、諾和平、長(zhǎng)秀霖、來得時(shí)屬于第三代胰島素。

       從上表中可以看出，國(guó)內(nèi)國(guó)外企業(yè)都在布局胰島素市場(chǎng)，但是國(guó)外企業(yè)憑借其先發(fā)優(yōu)勢(shì)，在胰島素市場(chǎng)上的占有率遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)企業(yè)。近兩年來多款糖尿病治療藥物進(jìn)入全球藥品銷售額TOP100（詳見下表），其中胰島素產(chǎn)品有諾和諾德的地特胰島素、門冬胰島素和人胰島素，賽諾菲的甘精胰島素、禮來的重組賴脯胰島素和重組人胰島素。

       從上述表格中可以看出，除了禮來的重組賴脯胰島素，其他胰島素產(chǎn)品的年銷售額都在下降。尤其是胰島素生產(chǎn)大王--諾和諾德近年來在胰島素市場(chǎng)顯出疲乏之勢(shì)，其在第三代胰島素開發(fā)上面一直不敵賽諾菲，自2005年推出地特胰島素后，一直未推出一款可與賽諾菲的甘精胰島素（來得時(shí)）相匹敵的長(zhǎng)效胰島素，直到2013年德谷胰島素問世，雖然代號(hào)為DEVOTE的頭對(duì)頭臨床研究證實(shí)德谷胰島素具有心血管安全性，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于甘精胰島素，但截止到2018年德谷胰島素的銷售額僅達(dá)到12.73億美元，仍不能力挽狂瀾，扭轉(zhuǎn)其在胰島素市場(chǎng)的增長(zhǎng)之勢(shì)。

       我國(guó)是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家，但無論是在胰島素產(chǎn)品研發(fā)、市場(chǎng)銷售方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)遠(yuǎn)不如外企，不過國(guó)內(nèi)企業(yè)仍在努力，像甘禮藥業(yè)、通化東寶、江蘇萬邦、海正藥業(yè)、珠海聯(lián)邦、雙鷺?biāo)帢I(yè)、博鰲生物、中美華東制藥在布局胰島素市場(chǎng)，其中甘李藥業(yè)是國(guó)內(nèi)首家可以研發(fā)、規(guī)模化生產(chǎn)和銷售三代胰島素的企業(yè)，憑借專利創(chuàng)新打破了中國(guó)胰島素市場(chǎng)被外企壟斷的局面，并且于2018年12月與諾華山德士簽署了三種胰島素類似物的授權(quán)許可協(xié)議，根據(jù)協(xié)議，山德士在授權(quán)區(qū)域可商業(yè)化甘李的胰島素產(chǎn)品，該協(xié)議涵蓋了美國(guó)、歐洲及其他核心規(guī)范市場(chǎng)，這意味著國(guó)產(chǎn)胰島素類似物首次輸出歐美。通化東寶的甘精胰島素獲批在即，門冬胰島素也于今年3月份報(bào)生產(chǎn)，預(yù)計(jì)2020年上市，門冬胰島素30/50預(yù)混處于臨床III期階段，預(yù)計(jì)2021年后陸續(xù)上市，地特胰島素、賴脯胰島素、四代胰島素等臨床均在有序推進(jìn)。相信隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)的不斷努力，國(guó)產(chǎn)胰島素的市場(chǎng)占有率將會(huì)不斷壯大，造福國(guó)內(nèi)甚至國(guó)外的糖尿病患者。