2019年9月13日，Novartis在ECTRIMS會(huì)議上宣布o(jì)fatumumab治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的2項(xiàng)III期臨床取得積極結(jié)果，與常規(guī)療法Aubagio相比，ofatumumab組患者年復(fù)發(fā)率分別降低50.5%和58.8%，療效顯著。Novartis預(yù)計(jì)2019年年底遞交ofatumumab的上市申請，預(yù)計(jì)在2020年獲批，重新定義這款CD20抗體。
本次臨床數(shù)據(jù)的公布給Roche帶來不小的壓力，因?yàn)镽oche也有一款同類型治療多發(fā)性硬化癥的CD20抗體，Ocrevus。Novartis數(shù)據(jù)公布當(dāng)天，Roche也放出了Ocrevus長達(dá)6年的3項(xiàng)III期臨床長期數(shù)據(jù)，早期持續(xù)用藥Ocrevus可以降低多發(fā)性硬化癥的殘疾進(jìn)程，降低42%使用輪椅的風(fēng)險(xiǎn)。
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，患者的免疫系統(tǒng)攻擊保護(hù)神經(jīng)的髓鞘，導(dǎo)致大腦與身體其它部位的信息交流受阻，疾病進(jìn)展表現(xiàn)為身體機(jī)能和認(rèn)知功能的損失。MS主要有三種類型：復(fù)發(fā)緩解型（RRMS）、繼發(fā)性進(jìn)展型（SPMS）和原發(fā)性進(jìn)展型（PPMS），超過80%的RRMS患者會(huì)發(fā)展成SPMS患者。
Novartis一直是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的領(lǐng)導(dǎo)者，其在MS領(lǐng)域具有多款重要產(chǎn)品，例如重組干擾素β-1b產(chǎn)品Extavia、首款上市的ISP抑制劑Gilenya、最近獲批的治療繼發(fā)性進(jìn)展型MS的ISP抑制劑Mayzent，以及其旗下仿制藥部分Sandoz開發(fā)的首款Copaxone仿制藥Glatopa。
此外，Novartis還有一款處于臨床階段的MS產(chǎn)品，ofatumumab。Ofatumumab是一款靶向CD20的單抗，已被批準(zhǔn)治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，獲批商品名為Arzerra，但其銷售并不樂觀?，F(xiàn)在，Novartis為ofatumumab重新指定了一個(gè)新的研發(fā)代碼OMB157，作為新一代B細(xì)胞耗竭劑在MS領(lǐng)域重新煥發(fā)活力。
表1 Novartis多多發(fā)性硬化癥資產(chǎn)
2019年9月13日，Novartis在第35屆ECTRIMS會(huì)議上宣布，ofatumumab治療復(fù)發(fā)性MS的2項(xiàng)III期臨床（ASCLEPIOS I & II）取得積極結(jié)果，與對照組相比，降低患者年復(fù)發(fā)率（ARR）50%以上，ofatumumab預(yù)計(jì)2020年上市。
ASCLEPIOS I & II是2項(xiàng)雙肓、隨機(jī)、多中心的III期臨床試驗(yàn)，共入選了1882名年齡18-55歲間的MS患者，試驗(yàn)組為ofatumumab，對照組為常規(guī)療法Aubagio（teriflunomide），主要終點(diǎn)為年復(fù)發(fā)率（ARR）。
兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)均達(dá)到主要終點(diǎn)，ASCLEPIOS I & II中ofatumumab組患者ARR分別為0.11和0.10，而Aubagio組分別為0.22和0.25，ARR分別降低50.5%和58.8%。此外，治療第3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)，相較于Aubagio組，ofatumumab組患者確認(rèn)殘疾進(jìn)展（CDP）分別降低34.4%（p=0.002）和32.5%（p=0.012）?？傮w上，相較于Aubagio，ofatumumab展現(xiàn)出療效和安全性上的雙重優(yōu)越。
與ofatumumab作用機(jī)制一樣，Ocrevus（ocrelizumab）是Roche研發(fā)的一款靶向CD20 B細(xì)胞的MS療法，于2017年3月獲批治療RMS和PPMS，毫無疑問ofatumumab將會(huì)對Ocrevus的市場份額構(gòu)成威脅。
比較兩種療法，患者均為復(fù)發(fā)性MS，Ocrevus的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中ARR分別為0.156和0.155（對照組為重組干擾素β-1b Rebif，而不是Aubagio），高于ofatumumab的ARR（0.11和0.10）。再看用藥方式，Ocrevus每6個(gè)月進(jìn)行靜脈注射且之后需要1h監(jiān)控，ofatumumab可由患者每月進(jìn)行皮下注射，且很少需要監(jiān)控。
Novartis公布Arzerra III期臨床數(shù)據(jù)當(dāng)天，Roche不甘示弱，展示了Ocrevus 3項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（OPERA I、OPERA II & ORATORIO）的6年長期研究數(shù)據(jù)?？偨Y(jié)數(shù)據(jù)結(jié)果，1）經(jīng)過6.5年的治療，PPMS患者需要輪椅輔助的風(fēng)險(xiǎn)降低42%；2）從其他療法轉(zhuǎn)為Ocrevus治療后，87%對其他療法應(yīng)答不佳的患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展；3）調(diào)研發(fā)現(xiàn)，接受Ocrevus治療一年后患者滿意度很高；4）截止到今天，全球已有12萬患者接受Ocrevus治療，數(shù)據(jù)展現(xiàn)持續(xù)優(yōu)秀的收益風(fēng)險(xiǎn)比。
Ocrevus優(yōu)先上市占據(jù)很多優(yōu)勢，ofatumumab想要超越并非易事。Ocrevus已穩(wěn)穩(wěn)占領(lǐng)市場份額，2019H1銷售額達(dá)17.2億美元，平均每10名患者中就有近4名患者使用Ocrevus治療。不過對于Novartis來講，2020年ofatumumab順利上市就是勝利，自2015年從GSK收購后一直沒有達(dá)到預(yù)期的銷售額。
ECTRIMS會(huì)議上，除Novartis和Roche外，J&J也發(fā)表了其MS療法ponesimod頭對頭與Aubagio比較的臨床結(jié)果，數(shù)據(jù)表明ponesimod使患者ARR降低了31%，疾病進(jìn)展的比例也降低了56%。
表2 比較臨床試驗(yàn)中3種療法ARR降低比率
Aubagio和ponesimod都是每日一次口服用藥，ofatumumab和Ocrevus都是注射用藥，就用藥方式孰優(yōu)孰劣并不是絕對的。Novartis全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)研發(fā)領(lǐng)頭人Bar-Zohar談到，"究竟是每日一次口服好，還每月一次皮下注射好，我不知道。但我知道什么對患者很重要，那就是患者手指變靈活，并且不用花費(fèi)半天在注射中心。"
參考來源：
1. ECTRIMS: Novartis' reinvented leukemia drug bests Sanofi's Aubagio in slashing MS relapses；
2. Novartis' strong MS results could pose challenge to Roche
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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