近日，諾華旗下多發(fā)性硬化癥藥物芬戈莫德（Fingolimod）在我國的上市審批的狀態(tài)已經(jīng)變更為：審批完畢－待制證，也就是說，芬戈莫德即將通過NMPA 批準(zhǔn)，在我國上市。芬戈莫德是一款重磅上市藥物，2018年的銷售額高達(dá)227億（33億美元），其在我國獲批上市，勢必會(huì)在我國多發(fā)性硬化癥藥物市場激起一番波瀾。
圖一 芬戈莫德結(jié)構(gòu)式
如圖一所示，芬戈莫德是一款小分子藥物，2010年正式通過FDA批準(zhǔn)上市，用于多發(fā)性硬化癥的治療，也是首款用于多發(fā)性硬化癥治療的口服藥物。
圖二 苗頭化合物ISP-I結(jié)構(gòu)式
說到芬戈莫德的開發(fā)，筆者在此多說幾句。20世紀(jì)中葉后，隨著青霉素類抗生素的興起，藥物開發(fā)人員開始從細(xì)菌、真菌的代謝產(chǎn)物中尋找活性物質(zhì)成為一種熱門趨勢。芬戈莫德的苗頭化合物ISP-I就是日本科學(xué)家藤田從真菌辛克萊蟲草( Cordyceps sinclairii)和冬蟲夏草( Cordyceps sinensis)分離得到。芬戈莫德就是在苗頭化合物ISP-I的基礎(chǔ)上經(jīng)修飾改造得到，總結(jié)起來，主要做了以下兩點(diǎn)修飾：
1. 簡化結(jié)構(gòu)、利于大規(guī)模制備：如圖二所示，苗頭化合物ISP-I具有三個(gè)手性中心，結(jié)構(gòu)也比芬戈莫德復(fù)雜很多。為此研究人員進(jìn)行了系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系分析，去除了手性，簡化了整體結(jié)構(gòu)，并增強(qiáng)了功效。且修飾后得到的芬戈莫德顯然比苗頭化合物ISP-I容易制備許多，使得大規(guī)模生產(chǎn)成為可能；
2. 增溶、降毒：苗頭化合物ISP-I雖然藥物活性較高，但其水溶性較低，且**較大，為此，研究人員通過物電子等排、保持藥效團(tuán)等手段改善了化合物的水溶性，同時(shí)讓分子的**降低到了可接受范圍；
從作用機(jī)制來看，芬戈莫德是一款鞘氨醇-l-磷酸 (S1P) 受體調(diào)節(jié)劑。其在體內(nèi)經(jīng)鞘氨醇激酶2催化磷酸化后，與淋巴細(xì)胞表面的S1P受體結(jié)合，進(jìn)而改變淋巴細(xì)胞的遷移特性，促使細(xì)胞進(jìn)入淋巴組織，達(dá)到阻止細(xì)胞離開淋巴組織進(jìn)入移植器官的效果，因此可以減少自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞再次進(jìn)入循環(huán)的概率，防止這些細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而達(dá)到免疫抑制的效果。
自2010年上市以來，芬戈莫德的銷售額一直保持著增長之勢，在2016年就突破了200億大關(guān)（31億美元），近三年銷售額也一直保持在200億/年以上，并保持增長趨勢。
圖三 關(guān)于征求境外已上市臨床急需新藥名單意見的通知
去年8月，芬戈莫德就已經(jīng)進(jìn)入了我國《境外已上市臨床急需新藥名單》，此次審批，顯然也是對該征求意見的回應(yīng)。作為臨床急需新藥，芬戈莫德進(jìn)入我國市場勢必也會(huì)有一番作為。
不過，有業(yè)內(nèi)人士指出，芬戈莫德進(jìn)入我國后也有著相當(dāng)大的競爭壓力，主要來自兩個(gè)方面：一是來自其他多發(fā)性硬化癥藥物的競爭；其次是芬戈莫德仿制藥的競爭。
圖四 國內(nèi)其他多發(fā)性硬化癥藥物
圖四是國內(nèi)其他多發(fā)性硬化癥藥物名單，包括羅氏制藥的重組人干擾素、凱林制藥的替扎尼定、Weidar Chem.&Pharm的巴氫芬、河北省藥物研究所試驗(yàn)藥廠的卡馬西平、默克制藥的重組人干擾素β1a、拜耳醫(yī)藥的重組人干擾素β1b以及賽諾菲制藥的特立氟胺。在仿制藥上，江蘇豪森藥業(yè)、杭州中美華東制藥、南京華威醫(yī)藥、連云港宏創(chuàng)藥業(yè)等諸多公司均有布局芬戈莫德。
作為一款年入200億以上的藥物，芬戈莫德在我國獲批是一件重磅新聞，也有其獲批的必要性，對于這樣一款優(yōu)秀的藥物，我國患者當(dāng)然要擁有使用的權(quán)力。芬戈莫德目前審批已經(jīng)完成，在我國進(jìn)入市售也當(dāng)就在近期，讓我們一起期待。
參考文獻(xiàn)：
1. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314651；
2. 芬戈莫德研發(fā)歷程概述，《藥學(xué)研究》。
3.CDE官網(wǎng)。
作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動(dòng)態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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