BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵調(diào)節(jié)因子，參與B細胞的增殖、分化與凋亡，促進B細胞成熟并產(chǎn)生抗體。因此，抑制BTK信號通路，能夠阻斷B細胞介導的多個下游信號傳導以及細胞因子和致病性自身抗體的釋放。
目前全球共有6款BTK抑制劑獲批上市，從機制上分為兩大類：一是不可逆抑制劑，與BTK蛋白口袋里ADP結(jié)合內(nèi)的半胱氨酸殘基（Cys481）共價結(jié)合，導致其活性完全抑制，治療作用較強，但在高濃度下存在一定的脫靶毒性，包括第一代的伊布替尼（艾伯維/強生），第二代的阿可替尼（阿斯利康）、澤布替尼（百濟神州）、tirabrutinib（吉利德/小野制藥）和奧布替尼（諾誠健華）；二是可逆抑制劑，即“暫時”阻斷靶蛋白，犧牲一定的療效以提升藥物的安全性，包括第三代的pirtobrutinib（禮來）。
當前BTK抑制劑的適應癥大多集中于血液瘤領域，由于在該領域的競爭已非常激烈，因此一些藥企開始將目光投向BTK抑制劑的另一片應許之地：自身免疫性疾病領域。其中，多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）領域是藥企們爭相布局的方向。
MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導性疾病，病變主要累及白質(zhì)。由于MS潛在的發(fā)病機制可能是免疫系統(tǒng)攻擊引起炎性和神經(jīng)退行性病變，因此患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個部位均可受累，臨床表現(xiàn)多樣。常見癥狀包括視力下降、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。作為一種終身、進行性、致殘性疾病，MS目前還沒有治愈的方法。
目前全球共4款BTK抑制劑正在開展針對MS的III期臨床試驗，包括羅氏的fenebrutinib、默克的evobrutinib、賽諾菲的tolebrutinib以及諾華的Remibrutinib。
羅氏fenebrutinib
Fenebrutinib是羅氏研發(fā)的一款非共價BTK抑制劑，具有阻斷BTK功能的作用，臨床前數(shù)據(jù)表明，fenebrutinib具有很強的活性和高度選擇性，其對BTK的選擇性是其他激酶的130倍。
在治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）的II期FENopta研究中，fenebrutinib取得了積極結(jié)果。這項全球范圍內(nèi)的、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗共有109例18至55歲的RMS患者參與。研究結(jié)果顯示，使用fenebrutinib治療的患者新發(fā)T1病灶數(shù)量顯著減少，新發(fā)或擴大T2病灶數(shù)量也有明顯降低。此外，接受fenebrutinib治療的患者中出現(xiàn)新發(fā)T1病灶、新發(fā)或擴大T2病灶的比例要低于安慰劑組。
不過在針對RMS的III期FENhance研究中，觀察到了兩例肝轉(zhuǎn)氨酶升高并伴有膽紅素升高的病例，提示肝損傷風險。兩名患者均無癥狀，停藥后指標恢復正常。鑒于此，針對RMS的III期FENhance I試驗在美國的新入組工作已暫停；在美國以外國家/地區(qū)的入組工作仍在繼續(xù)。
默克evobrutinib
Evobrutinib是默克研發(fā)的一款口服CNS滲透性BTK抑制劑，被開發(fā)作為RMS的潛在治療方案。2023年4月12日，默克宣布FDA對Evobrutinib的III期試驗進行了部分臨床擱置，包括剛開始使用Evobrutinib的新患者，及在美國用藥少于70天的患者，原因是在III期研究中發(fā)現(xiàn)兩例肝毒性病例。不過，已完成入組的III期EVOLUTION研究將繼續(xù)進行。
然而，今年12月6日，默克卻宣布，其兩項III期EVOLUTION臨床試驗顯示，與口服特立氟胺相比，Evobrutinib在降低復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者年復發(fā)率方面，沒有優(yōu)勢。
賽諾菲tolebrutinib
Tolebrutinib是賽諾菲開發(fā)的一款腦透性BTK抑制劑，主要瞄準MS。2017年，賽諾菲從Principia Biopharma以高達7.65億美元引進該藥。2022年6月，賽諾菲宣布tolebrutinib用于MS的III期研究由于肝損傷安全性問題被FDA叫停，接受治療不到60天的參與者將停止給藥。
諾華Remibrutinib
Remibrutinib是由諾華研發(fā)的一種強效、高選擇性、共價BTK抑制劑，血漿半衰期短，具有良好的藥理學和安全性，目前有兩項對RMS的III期試驗在進行中。
BTK作為BCR通路的下游組成部分，在B細胞生長發(fā)育、增殖分化過程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，MS免疫發(fā)病機制的核心是中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)室化的B細胞和小膠質(zhì)細胞，研究人員認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透BTK抑制劑治療可能會通過靶向血腦屏障兩側(cè)的免疫細胞減少MS疾病進展，因此，BTK抑制劑可以作為MS新的治療手段。然而由于肝損傷毒性問題和療效問題，目前來看，BTK抑制劑在MS領域還有很長的路要走。
參考來源：
1.https://www.biospace.com/article/merck-kgaa-s-btk-inhibitor-fails-phase-iii-multiple-sclerosis-studies/.
2.Anthony R. Mato, M.D. et.al, Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia, N Engl J Med 2023; 389:33-44.
3.Xavier Montalban et al. Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis.?NEJM?(2019).
4.Results from the EVOLUTION clinical trials showed evobrutinib did not meet its primary endpoint of annualized relapse rate for up to 156 weeks compared to oral teriflunomide in both studies.
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