目前已知的腫瘤免疫治療預(yù)測標志物包括腫瘤突變負荷（Tumor Mutation Burden，TMB）、PD-L1表達（免疫組化染色和定量）、新抗原負荷（Tumor Neoantigen Burden, TNB），以及一些已知的具有免疫原性的驅(qū)動突變或耐藥突變。
其中TMB是最近幾年，在免疫治療進入臨床實踐后，繼PD-L1以后一個比較好的預(yù)測指標。TMB, 全稱是"腫瘤基因突變負荷"，就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變，是一個數(shù)數(shù)的活。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產(chǎn)生更多的異常的蛋白質(zhì)；這些異常的蛋白質(zhì)，就越有可能被免疫系統(tǒng)識破，從而激活人體的抗癌免疫反應(yīng)，因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。
Checkmate-227研究
在非小細胞肺癌（NSCLC）及黑色素瘤中的多項研究表明，TMB與患者的臨床獲益有關(guān)，可作為獨立的預(yù)測指標，區(qū)分免疫治療的獲益人群。
在著名的Checkmate-227研究中，在TMB高（≥10個突變/Mb）的NSCLC患者中，納武利尤單抗+伊匹單抗一線治療將1年無進展生存率翻了3倍多（42.6% vs. 13.2%）。這是首個證實TMB可作為免疫治療效果預(yù)測標志物的前瞻性臨床研究。
TMB高的患者接受納武利尤+伊匹單抗vs.化療的PFS
MYSTIC研究
在今年的AACR會議上，報道了MYSTIC研究血液TMB作為免疫治療預(yù)測生物標志物的結(jié)果，證明TMB成為篩選精準患者的有力預(yù)測指標。
該試驗的藥物為阿斯利康的PDL1單抗durvalumab（Imfinzi）及tremelimumab（CTLA4抑制劑）。
MYSTIC 研究是一項隨機、開放標簽、國際多中心，比較Imfinzi單藥或Imfinzi聯(lián)合tremelimumab與標準治療含鉑化療方案，在未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌治療效果的III期研究。
共入組1118例患者，主要入組標準為確診的晚期非小細胞肺癌，無EGFR突變陽性或ALK重排，無既往化療或系統(tǒng)治療，WHO體力評分0或1。
患者按1：1：1比例隨機分配接受Imfinzi（20mg / kg IV Q4W）單藥、Imfinzi（20mg/kg IV Q4W）聯(lián)合tremelimumab （1mg/kg IV Q4W至給藥4劑量）或鉑類為基礎(chǔ)的化療。使用GuardantOMNI平臺對bTMB（血液TMB）進行評估，使用FoundationOne檢測對tTMB（組織TMB）進行評估。bTMB臨界值為≥20突變/Mb（bTMB≥20）。
研究結(jié)果
收集基線樣本bTMB 809例，tTMB 460例，兩治療組間的基線特征平衡。
tTMB的預(yù)測作用分析
os比較
tTMB≥10: Imfinzi單藥組及Imfinzi聯(lián)合tremelimumab組患者的OS均優(yōu)于化療組：18.6 vs 16.6 vs 11.9個月。但是tTMB＜10的三組患者OS無差異。
說明tTMB對患者OS的預(yù)測起到關(guān)鍵作用，高tTMB為良性標志物，該人群用Imfinz單藥或Imfinz +tremelimumab都成功延長OS。
bTMB的預(yù)測作用分析
os比較
bTMB≥20的患者用Imfinz +tremelimumab的中位OS明顯優(yōu)于Imfinz單藥組及化療組：21.9 vs 12.6 vs 10.0個月，當(dāng)中Imfinz單藥組OS比化療組更長，而bTMB＜20的三組OS無差異。
與化療組相比，Imfinz單藥組的OS在bTMB高表達患者中具有獲益趨勢，但不顯著。
另外，研究發(fā)現(xiàn)PD-L1表達與bTMB是兩個獨立的生物標志物，兩者無相關(guān)性。
隨著兩位免疫學(xué)家榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎以及國產(chǎn)PD-1單抗藥的上市，腫瘤免疫療法再次成為各界的關(guān)注焦點。有觀點認為，免疫治療將引領(lǐng)腫瘤治療的第三次革命。作為一種突破性的療法，腫瘤免疫治療確有其優(yōu)勢，但也存在一定的局限性。盡管抗體藥物能夠改善免疫功能，幫助患者抵抗腫瘤，但就總體療效來講，成功率仍然偏低。因此，如何準確判斷哪些患者可能受益于免疫療法是一個亟待解決的問題。MYSTIC研究支持TMB可作為免疫治療生存獲益的預(yù)測生物標志物，為其提供了迄今為止最全面的研究數(shù)據(jù)。在探索性分析中，bTMB≥20與患者的OS、PFS改善相關(guān)。
盡管TMB與免疫檢查點抑制劑治療的反應(yīng)相關(guān)，但在正式將該生物標志物納入臨床實踐前，仍需更多的研究來幫助我們更好地理解 TMB 如何與免疫周期其他基因組之間的相互作用。
參考來源：
1. M.D. Hellmann, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. The New England Journal of Medicine. 2018;
2. Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker of survival in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Blood and tissue TMB analysis from MYSTIC, a Phase III study of first-line durvalumab ± tremelimumab vs chemotherapy. Abstract CT074；
3. Mark Yarchoan, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. The New England Journal of Medicine. 2017.
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